Cell Reports

Background e obiettivo del lavoro: Le cellule staminali sono una nuova infinita fonte di β cellule per il trapianto nel paziente con diabete. Una volta trapiantate le nuove β cellule verrebbero però distrutte dal sistema immunitario. Questo studio modifica il DNA delle cellule togliendo dalla superfice cellulare delle molecole responsabili dell’attacco dei linfociti T e delle cellule NK.
Metodi e risultati principali: Cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sono state modificate eliminando l’MHC di classe I e sono risultate protette dai linfociti T allogenici. La mancanza di MHC-I stimola però una risposta delle cellule NK. Gli autori hanno dunque profilato nelle iPSC e durante il differenziamento in cellule β l’espressione di ligandi e recettori coinvolti nella risposta delle cellule NK. Due ligandi attivatori delle cellule NK, B7-H3 e CD155, sono stati selezionati ed eliminati tramite editing genico. Sono così state ottenute cellule iPSC MHC-I-/- B7-H3-/- CD155-/-. Le iPSC ingegnerizzate si sono mostrate capaci di differenziare correttamente in cellule β secernenti insulina e sono risultate protette dalla lisi cellulare mediata da cellule NK sia in vitro che in vivo nei topi NSG.
Conclusioni e commento editoriale: Controllare il rigetto post trapianto delle cellule β derivate da staminali è al momento l’ostacolo da rimuovere se si vuole arrivare a una terapia cellulare senza immunosoppressione, che possa essere un’opzione per tutti i pazienti con deficit di massa β cellulare. La modifica del MHC di classe I e di altri geni (CD47, MHCII, HLA-E, HLA-G) sono già stata proposte. La novità di questo lavoro è l’avere messo in luce l’importanza della componente NK nel rigetto e di averla affrontata con un approccio di ingegneria genetica mirata. Le molecole identificate e le iPSC ingegnerizzate in questo studio sono degli strumenti importanti a disposizione di futuri studi di trapianto.

A cura di Alessandro Mattina e Valeria Sordi

Chimienti R, Baccega T, Torchio S, Manenti F, Pellegrini S, Cospito A, Amabile A, Lombardo MT, Monti P, Sordi V, Lombardo A, Malnati M, Piemonti L. Engineering of immune checkpoints B7-H3 and CD155 enhances immune compatibility of MHC-I-/- iPSCs for β cell replacement. Cell Rep. 2022 Sep 27;40(13):111423. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111423. PMID: 36170817