Science Translational Medicine

Background e obiettivo del lavoro: Ad oggi, il trapianto allogenico di isole pancreatiche viene eseguito, con successo, in una popolazione di soggetti T1D estremamente limitata. Infatti, la necessità di sottoporre i pazienti trapiantati ad una terapia immunosoppressiva ha severamente limitato l’utilizzo di questo approccio terapeutico in larga scala.
Metodi e risultati principali: In questo lavoro gli autori utilizzano metodiche di “ingegneria genetica” per modificare le isole pancreatiche umane dopo l’isolamento. Come primo passo le isole umane sono state disaggregate e portate ad uno stadio di singola cellula. Il prodotto della dissociazione è stato poi manipolato con metodiche di ingegneria genetica al fine di ridurne l’immunogenicità. Gli autori hanno quindi proceduto all’eliminazione dell’HLA di classe I e II e all’aumento, viceversa, dell’espressione del CD47. Le isole dopo aver subito il processo di “editing” sono state riaggregate in pseudo-isole con ridotta immunogenicità.
Conclusioni e commento editoriale: I risultati di questo lavoro dimostrano che la manipolazione delle isole, sia dal punto di vista architetturale che genetico, non modifica la funzione e sopravvivenza delle stesse. Infatti, se trapiantate intramuscolo, in modelli preclinici allogenici o umanizzati, attecchiscono e revertono l’iperglicemia evadendo il riconoscimento da parte del sistema immunitario del ricevente.  Al fine di certificare la funzione post trapianto delle isole umane editate, le stesse sono state eliminate dopo somministrazione di un anticorpo specifico anti-CD47. Questo è un importante passaggio per una futura sperimentazione clinica perché dimostra come, in caso di eventi avversi o tossicità, sia possibile eliminare in maniera sicura il trapianto.
L’identificazione di una metodica in grado di rendere le isole pancreatiche immunologicamente “universali”, indipendentemente dal donatore, è una prospettiva affascinante che potrebbe allargare la platea clinica del trapianto di isole. Tuttavia ulteriori valutazioni in termini sicurezza e fattibilità saranno necessarie per poter adoperare tale metodologia in maniera costante nella pratica clinica.

A cura di Antonio Citro, Alessandro Mattina e Rossana Caldara

Hu X, Gattis C et al. Human hypoimmune primary pancreatic islets avoid rejection and autoimmunity and alleviate diabetes in allogeneic humanized mice. Sci Transl Med. 2023 Apr 12;15(691):eadg5794. doi: 10.1126/scitranslmed.adg5794