Nature Biotechnology

Background e obiettivo del lavoro: Oggi l’impiego dell’ingegneria genetica offre l’opportunità di modificare cellule, di norma allogeniche, al fine di renderle invisibili e potenzialmente evitare l’impiego della terapia immunosoppressiva e viceversa portare la terapia cellulare su larga scala. In un lavoro precedente (Journal Club SID del 16/06/2023), gli stessi autori avevano generato cellule staminali umane e murine pluripotenti (HIP) prive del HLA di classe I e II con l’over espressione del CD47 adoperate esclusivamente in una modellistica preclinica.
Metodi e risultati principali: In questo nuovo lavoro gli autori, al fine di valutare l’efficacia dell’approccio, hanno ingegnerizzato delle HIP di primate (macaco rehus) e hanno eseguito un trapianto allogenico intramuscolo.
Le cellule ingegnerizate e trapiantate in macaco immunocompetenti sono sopravvisute per 16 settimane eludendo il sistema immunitario contrariamente al gruppo di controllo (le stesse cellule non modificate) che sono state rapidamente rigettate. In aggiunta, staminali HIP umane e di macaco sono state differenziate in isole pancreatiche funzionali. Le HIP differenziate in isole pancreatiche sono state trapiantate in un modello preclinico di topo diabetico umanizzato immunocompetente. Queste cellule non solo hanno dimostrato di ripristinare la normoglicemia ma sono sopravvissute per 4 settimane dopo il trapianto. In aggiunta le HIP di macaco differenziate ad isola pancreatica sono state trapiantate intramuscolo in un modello allogenico di trapianto in primate e sono sopravvissute per 40 settimane in assenza di terapia immunosoppressiva.
Conclusioni e commento editoriale: I risultati di questo lavoro dimostrano che la manipolazione delle cellule, dal punto di vista genetico, non modifica la funzione e sopravvivenza delle stesse. Infatti, se trapiantate intramuscolo, in modelli preclinici umanizzati, attecchiscono e revertono l’iperglicemia evadendo il riconoscimento da parte del sistema immunitario del ricevente. L’impiego di un modello preclinico come quello del macaco rheus dimostra che questo tipo di tecnologia è scalabile a modelli più complessi e potenzialmente vicino alla sperimentazione clinica. Tuttavia ulteriori valutazioni in termini sicurezza e fattibilità saranno necessarie per poter adoperare tale metodologia in maniera costante nella pratica clinica.

A cura di Antonio Citro, Alessandro Mattina e Rossana Caldara

Hu X, White K et al. Hypoimmune induced pluripotent stem cells survive long term in fully immunocompetent, allogeneic rhesus macaques. Nature Biotechnology May 2023;  DOI: 10.1038/s41587-023-01784-x