Annals of Internal Medicine

Razionale e scopo: Diversi trattamenti sono disponibili per il trattamento della neuropatia periferica diabetica dolorosa. Lo studio si propone di valutare l’efficacia comparativa degli analgesici orali e topici per il trattamento di questa condizione.
Selezione degli studi: Sono stati analizzati gli studi condotti tra Gennaio 2007 e Aprile 2014 nei vari database, senza alcuna restrizione di lingua. Sono stati estratti tutti gli studi randomizzati e controllati, sia a bracci paralleli, sia cross-over, che valutavano il trattamento farmacologico della neuropatia dolorosa diabetica nell’adulto. Sui dati estratti si è prestata attenzione ai dati duplicati ed al rischio di bias.
Risultati: Sono stati rintracciati 65 studi randomizzati controllati che coinvolgevano nel complesso 12.632 pazienti adulti diabetici con neuropatia periferica dolorosa ed analizzavano 27 differenti interventi farmacologici in un confronto “testa a testa”. La metanalisi tra le classi di farmaci più utilizzate (antidepressivi triciclici - TCAs, antiepilettici, inibitori del re-uptake di serotonina e norepinefrina - SNRi, oppioidi e trattamento topico con capsaicina) ha mostrato una maggiore efficacia (9 trials “testa a testa”) degli SNRIs rispetto ai farmaci antiepilettici (standardized mean difference - SMD, -0.34; intervallo di confidenza 95% [95%CI], tra -0.63 e -0.05) ed agli oppiodi (SMD, -0.34; intervallo di confidenza 95% [95%CI], e degli antidepressivi triciclici verso la capsaicina topica allo 0.075%. La network metanalisi complessiva ha inoltre dimostrato l’efficacia vs. placebo del trattamento con SNRIs (SMD, -1.33; [95%CI], da -1.77 a -0.95), capsaicina topica (SMD, -0.91; [95%CI], da -1.18 a -0.08), antidepressivi triciclici (SMD, -0.78; [95%CI], da -1.24 a – 0.33) e dei farmaci antiepilettici (SMD, -0.67; [95%CI], da -0.97 a -0.37) nel controllo a breve termine del dolore neuropatico.  Le evidenze supportano in modo specifico l’utilizzo di carbamazepina (SMD, -1.57; [95%CI], da -2.83 a – 0.31), venlafaxina (SMD, -1.53; [95%CI], da -2.41 a – 0.65), duloxetina (SMD, -1.33; [95%CI], da -1.82 a – 0.86) ed amitriptilina (SMD, -0.72; [95%CI], da -1.35 a – 0.08). Tra gli eventi avversi, si segnalano sonnolenza ed acufeni con i TCAs, gli SNRi e gli antiepilettici, xerostomia con i TCAs, edema periferico e sensazione di bruciore con pregabalin e capsaicina. I dati non sono comunque solidi, dal momento che fanno riferimento a valutazioni indirette di trial di breve durata (non superiore a 3 mesi) e minati da un rischio non chiaro o evidente di bias terapeutici.
Conclusioni: Numerose terapie farmacologiche possono essere significativamente utili nel trattamento di breve durata del dolore da neuropatia diabetica, ma risulta difficile calcolarne l’efficacia comparativa.
Commento del redattore: Dal 30 al 50% dei soggetti con diabete soffre di dolore neuropatico, più frequentemente legato ad una polineuropatia sensitivo-motoria simmetrica distale, che influisce negativamente sulla qualità di vita generale. Le terapie farmacologiche per la neuropatia diabetica periferica oggi disponibili sono numerose, ma non esistano linee guida solide che indirizzino precisamente verso il trattamento più efficace. Lo studio, condotto con la tecnica della network meta-analisi, nella quale vengono posti a confronto indiretto i risultati di studi diversi, cerca di fare il punto su un’area terapeutica molto controversa, ove i trial risultano particolarmente a rischio di “bias”. Al momento FDA ha approvato unicamente duloxetina e pregabalin per il trattamento di questo tipo di complicanza diabetica; in Italia abbiamo in Nota 4 duloxetina, gabapentin e pregabalin, ma gli antidepressivi triciclici sono approvati da AIFA nella lista degli off-label e risultano terapia di prima linea negli Standard Italiani di cura. La meta-analisi conferma quindi che si potrebbe considerare un ventaglio più ampio di interventi terapeutici, anche tenuto conto di un accettabile rapporto rischio-beneficio. Non ultimo, alcuni di questi farmaci, da tempo senza brevetto, potrebbero abbattere significativamente il costo del trattamento.

A cura di Giulio Marchesini

Griebeler ML, et al. (2014). Pharmacologic interventions for painful diabetic neuropathy: an umbrella systematic review and comparative effectiveness network meta-analysis. Ann Intern Med 161(9): 639-649
Callaghan BC, Feldman EL. Painful diabetic neuropathy: many similarly effective therapies with widely dissimilar costs. Ann Intern Med 2014;161:674-675