Association Between 7 Years of Intensive Treatment of Type 1 Diabetes and Long-term Mortality

JAMA

Importanza: Non è ancora stabilito se la mortalità nel diabete tipo 1 sia influenzata dal trattamento intensivo
Obiettivo: Verificare se vi sia una differente mortalità tra il gruppo originariamente sottoposto al trattamento intensivo ed il gruppo di controllo della coorte del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT).
Disegno, Coorte, e Partecipanti: Dopo il termine dello studio DCCT (1983-1993), i partecipanti di 27 centri clinici universitari degli Stati Uniti e Canada sono stati seguiti all’interno dello studio osservazionale multicentrico EDIC (Epidemiology of Diabetes Control and Complications) fino al 31 Dicembre 2012. I partecipanti erano 1441 volontari con diabete tipo 1 non complicato che, all’inizio dello studio avevano un’età tra 13 e 39 anni, con durata di diabete tra 1 e 15 anni, in assenza di complicanze microvascolari precoci, senza ipertensione, malattia cardiovascolare pre-esistente o altre patologie potenzialmente fatali.  
Interventi E Trattamenti: Durante il trial clinico, i partecipanti erano assegnati a random a ricevere terapia insulinica intensiva (n = 711) per portare la glicemia a livelli più prossimi alla normalità in condizioni di sicurezza (raggiungendo un’A1C di ≈7.0%), o a una terapia convenzionale (n = 730) con l’obiettivo di evitare sia un’ipoglicemia sintomatica, sia l’iperglicemia (con A1C ≈9.0%). Al termine del DCCT, dopo un tempo medio di 6.5 anni, la terapia intensiva fu insegnata e raccomandata a tutti i partecipanti, ed il trattamento del diabete venne riaffidato ai medici dei singoli pazienti. Nei circa 19 anni di follow-up, l’A1C aumentava nel gruppo originariamente intensivo e diminuiva nel gruppo originariamente non-intensivo fino a coincidere attorno ad un valore dell’8.0%.
Principali Outcome e Misure: La mortalità totale e per cause specifiche era misurata attraverso contatti annuali con la famiglia e con persone vicine nel corso di un follow-up durato 27 anni.
Risultati: Lo stato in vita era documentato per 1429 (99.2%) dei partecipanti. Si registravano 107 morti, 64 nel braccio che era stato in trattamento convenzionale, 43 nel gruppo trattato inizialmente in modo intensivo. La differenza assoluta era pari a -109 morti per 100000 pazienti-anno (hazard ratio [HR] = 0.67 [95%CI, 0.46-0.99]; P = .045). Le principali cause di morte erano la malattia cardiovascolare (24 decessi; 22.4%), i tumori (21 decessi; 19.6%), complicanze acute del diabete (19 decessi; 17.8%), e incidenti o suicidi (18 decessi; 16.8%). Più alti livelli di emoglobina (A1c) erano associati con un aumento della mortalità da tutte le cause (HR = 1.56 [95%CI, 1.35-1.81 per 10% di aumento relativo di A1c]; P < .001), così come lo sviluppo di albuminuria (HR = 2.20 [95%CI, 1.46-3.31]; P < .001).
Conclusioni e Rivelanza: Dopo un follow-up medio di 27 anni in soggetti con diabete tipo 1, un periodo iniziale di 6.5 anni di trattamento intensivo continua ad essere associato con una mortalità da tutte le cause modestamente ridotta, quando confrontato con soggetti trattati con un’iniziale terapia (per allora) convenzionale (cioè non-intensiva).   
Commento: Il diabete di tipo 1 è storicamente associato allo sviluppo di complicanze micro e macrovascolari e ad una significativa riduzione della aspettativa di vita, i cui tassi di prevalenza si sono modificati nel tempo, anche alla luce delle progressive acquisizioni scientifiche derivate dai grandi trials e delle innovazioni in ambito farmacologico-terapeutico.
Se negli ultimi 30 anni la terapia insulinica intensiva è diventata uno standard di cura raccomandato per questi pazienti proprio in virtù dello studio DCCT, il controllo glicemico ottimale, necessario a contrastare l’insorgenza delle complicanze di malattia con evidente ricaduta sulla aspettativa di vita, resta ancora un obiettivo non sempre raggiungibile, con esiti sullo sviluppo di complicanze acute e croniche e con riduzione significativa dell’aspettativa di vita per questi pazienti.
I dati a lungo termine dello studio DCCT/EDIC aprono una serie di interrogativi. L’effetto positivo di una terapia intensificata iniziale di 6.5 anni sullo sviluppo di complicanze e sul ridotto tasso di mortalità da tutte le cause si dimostra nel lungo termine confrontato con i pazienti inizialmente in trattamento (per allora) tradizionale (non-intensivo). Nello studio DCTT i soggetti in trattamento non-intensivo avevano avuto una HBA1c media di circa 2% superiore ai controlli durante tutto il trial. Nonostante fossero poi passati alla terapia intensiva al termine dello studio DCTT, la mortalità nel follow-up era più alta rispetto al gruppo originariamente intensivo. Questo può far pensare ad un danno iniziale da A1C elevata non più recuperabile nel gruppo originariamente non-intensivo, una specie di “memoria metabolica” che continua ad incidere negativamente sulla prognosi a lungo termine dei pazienti con diabete di tipo 1. Da notare che nel gruppo “intensivo” era registrato un numero inferiori di decessi per complicanze renali (1 vs. 6), cardiovascolari (9 vs. 15) e da neoplasia (7 vs. 14), comunemente associate allo scompenso metabolico.
Questo studio è il primo che dimostra i benefici a lungo termine di un buon controllo glicemico sulla mortalità del diabete tipo 1. I limiti di questo studio sono la bassa numerosità di pazienti seguiti e il basso numero di morti, per cui il beneficio “assoluto” è modesto (come gli autori ammettono) anche se in percentuale importante.
Nello steso numero di JAMA compare un nuovo articolo sulla aspettativa di vita in soggetti con diabete tipo 1 che rinforza i dati di Lind, presentati al Journal Club meno di un mese fa (Lind M, Svensson AM, Kosiborod M, et al. Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2014;371(21):1972-1982).  L’analisi di Livingstone e coll. (Livingstone SJ, Levin D, Looker HC, et al. Estimated life expectancy in a Scottish cohort with type 1 diabetes, 2008-2010. JAMA. 2015;313(1):37-44) condotta sulla popolazione scozzese affetta da diabete di tipo 1 dal 2008 al 2010 evidenzia  una stretta correlazione tra presenza di complicanze nefropatiche ed aumento della mortalità, ma ha anche un’aspettativa di vita significativamente ridotta rispetto alla popolazione generale non diabetica della stessa età (rispettivamente di 11 anni negli uomini e 13 nelle donne), anche in presenza di una funzionalità renale conservata. Il limite di questa osservazione è che non viene riportato il controllo glicemico (A1C), ed è possibile che un cattivo controllo glicemico, sia all’esordio del diabete o successivamente, sia causa dell’aumentata mortalità.  In conclusione, nella popolazione generale di pazienti con diabete tipo 1 la mortalità rimane aumentata, forse per un controllo glicemico non sempre ottimale. I dati a lungo termine del DCCT-EDIC confermano comunque che la strada è il trattamento intensivo ed il controllo metabolico. Il problema oggi è “come” iniziare e mantenere un buon controllo glicemico nei pazienti superando tutti gli ostacoli (rischio ipoglicemia, compliance, ecc) che possono impedirne il raggiungimento.

A cura di Giulio Marchesini e Geremia Bolli

Writing Group for the DCCT EDIC Research Group, et al. (2015). "Association Between 7 Years of Intensive Treatment of Type 1 Diabetes and Long-term Mortality." JAMA 313(1): 45-53