Annals of Internal Medicine
Background: Gli agonisti del recettore del GLP-1 ad assunzione settimanale (GLP-1RAs) fanno parte dei nuovi farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2.
Scopo: Raccogliere le evidenze presenti sull'efficacia cardiometabolica e sugli eventi avversi dei GLP-1RAs settimanali in soggetti adulti con diabete di tipo 2.
Fonti dei dati: database elettronici (PubMed, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials, US Food and Drug Administration, European Medicines Agency, ClinicalTrials.gov) ed abstract dei congressi dall’inizio degli studi a tutto il 26 settembre 2015.
Selezione degli studi: Sono stati selezionati trials randomizzati e controllati (con follow-up della durata di almeno 24 settimane) che studiavano Albiglutide, Dulaglutide, Exenatide settimanale (LAR), Semaglutide e Taspoglutide e che riportavano un outcome cardiometabolico (outcome primario l’emoglobina A1c [HbA1c]) o di sicurezza.
Estrazione dei dati: L'estrazione dei dati è stata realizzata in doppio, ed è stato valutato il rischio di bias. Non è stata applicata nessuna restrizione di lingua.
Sintesi dei dati: Sono stati inclusi 34 studi, per un totale di 21.126 partecipanti. Rispetto al placebo, tutti gli agonisti del GLP-1R a somministrazione settimanale mostravano una riduzione dell’HbA1c e della glicemia a digiuno; inoltre Taspoglutide 20 mg, Exenatide LAR e Dulaglutide 1,5 mg determinavano anche una riduzione del peso corporeo. Le differenze maggiori tra i vari GLP-1RAs settimanali sono state riscontrate tra Dulaglutide 1,5 mg e Taspoglutide 10 mg in termini di HbA1c (-0.4% [95% CI, -0.7% al -0.2%]), tra Exenatide LAR ed Albiglutide per i valori della glicemia a digiuno (-0.7 mmol /L [CI, -1.1 a -0.2 mmol /L]; -12.6 mg /dl [CI, -19.8 a -3.6 mg / dl]), e tra Taspoglutide 20 mg e Dulaglutide 0.75 mg, in termini di peso corporeo (-1.5 kg [CI, -2.2 a – 0.8]). Differenze clinicamente marginali o nessuna differenza si aveva per i valori di pressione arteriosa, assetto lipidico e proteina C-reattiva. Rispetto ad Albiglutide e Dulaglutide, l’Exenatide LAR determinava inoltre un aumento della frequenza cardiaca (da +1.4 a +3.2 battiti/min). Il rischio di ipoglicemia era sovrapponibile tra i differenti GLP-1RAs ad assunzione settimanale, mentre Taspoglutide 20 mg aumentava decisamente il rischio di nausea (odds ratio 1.9-5.9).
Limitazioni: Non erano disponibili dati su Semaglutide, le definizioni degli outcome si sono mostrate eterogenee, nel 73% degli studi venivano calcolate le differenze mediante la metodologia della “last observation carried forward analysis” (LOCF) e bias di pubblicazione sono possibili.
Conclusione: Confrontati con altri GLP-1RAs settimanali, Dulaglutide 1.5 mg, Exenatide LAR, e Taspoglutide 20 mg hanno dimostrato una maggiore efficacia in termini di riduzione di HbA1c, glicemia a digiuno e peso corporeo. Taspoglutide 20 mg ha presentato la più alta incidenza di nausea, mentre il rischio di ipoglicemia è risultato simile tra le diverse molecole.
Commento: Il confronto tra le varie classi dei nuovi farmaci del diabete sta cercando di dettare nuove strategie terapeutiche. Si pone peraltro anche il problema di definire vantaggi e svantaggi intraclasse. Lo studio in questione mette a confronto (indiretto) i diversi GLP-1R agonisti a somministrazione settimanale, per verificarne gli effetti cardiometabolici e gli eventi avversi. La metodologia impiegata si presta a diverse critiche, ben sottolineate nella discussione dello studio. In particolare, non esistendo confronti diretti tra le varie molecole, vengono fatte assunzioni sull’efficacia comparativa nei confronti di altri farmaci, con valori di partenza diversa nei diversi studi. Ora è noto che gli effetti metabolici dei farmaci sono diversi in funzione del controllo metabolico di partenza. In ogni caso, i risultati sono rassicuranti e documentano l’efficacia di tutti i farmaci testati, pur con qualche differenza (minore efficacia per Albiglutide), ma soprattutto una sicurezza simile nei confronti dell’ipoglicemia. Solo Taspoglutide si caratterizza per un peggiore profilo di sicurezza, in particolare per una minore tollerabilità gastro-intestinale, ma sappiamo che Roche ha interrotto lo sviluppo di questo farmaco in fase III proprio per gli effetti gastrointestinali (oltre che per reazioni da ipersensibilità). Se così, come giocare le scelte terapeutiche al di fuori di una battaglia prettamente commerciale? Vi sono elementi non valutati nella network meta-analisi di primaria importanza, quali la facilità di somministrazione (sospensione del farmaco e dimensione dell’ago) e d’impiego del device, che riportano in primo piano la soddisfazione del paziente. E poi altri farmaci bussano alla porta. La meta-analisi non ha considerato semaglutide per la scarsità di dati, ma semaglutide ha iniziato nell’agosto scorso gli studi di fase III anche come farmaco per via orale (programma PIONEER)! Stiamo vivendo un momento forse irripetibile nello sviluppo della terapia del diabete, che richiede a tutti i diabetologi un continuo aggiornamento.
A cura di Giulio Reggiani Marchesini
Zaccardi F, Htike ZZ, Webb DR, Khunti K, Davies MJ. Benefits and Harms of Once-Weekly Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist Treatments: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann Intern Med 2015 (ePub Dec 15)
