The New England Journal of Medicine

Background: Nonostante la terapia, I pazienti con ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) presentano un rischio più elevato di sviluppare nuovi eventi cardiovascolari. L'identificazione dell’insulino-resistenza come fattore di rischio per ictus ed infarto miocardico ha aperto la prospettiva che il pioglitazone  (PIO), per il suo effetto insulino-sensibilizzante, possa migliorare la prognosi nei pazienti con patologie cerebrovascolari.
Materiali e metodi: In uno studio multicentrico in doppio cieco, 3876 pazienti con recente ictus ischemico o TIA sono stati randomizzati a PIO (dose target, 45 mg al giorno) o placebo.  I pazienti eleggibili non erano affetti da diabete, ma presentavano insulino-resistenza, determinata su un valore dell’indice HOMA (HOMA-IR) >3,0. L'outcome primario era composito e rappresentato da stroke o infarto miocardico (fatali o non-fatali).
Risultati: A distanza di 4,8 anni un evento primario era verificato in 175/1939 pazienti (9.0%) nel gruppo in PIO e in 228/1937 (11.8%) nel gruppo placebo (hazard ratio per PIO, 0.76; intervallo di confidenza 95% [95% CI], 0.62-0.93; P = 0,007). Nel gruppo PIO, 73 pazienti avevano sviluppato diabete (3.8%) contro 149 (7.7%) in placebo (hazard ratio, 0.48; 95% CI, 0.33-0.69; p <0.001). Non si riscontravano differenze significative tra i due gruppi in termini di mortalità da tutte le cause (hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.73-1.17; P = 0.52). L’assunzione di PIO era associata più frequentemente ad un incremento di peso superiore a 4.5 kg rispetto al placebo (52.2% vs 33.7%, p <0,001), a edema (35.6% vs 24.9%, p <0.001) e a fratture ossee che richiedevano intervento chirurgico o ricovero ospedaliero (5.1% vs 3.2%, p = 0.003).
Conclusioni: In questo studio in pazienti senza diabete ma con insulino-resistenza associata a storia di recente ictus ischemico o TIA, il rischio di un secondo evento cardio- o cerebrovascolare era minore tra i pazienti che assumevano PIO rispetto al placebo. L’assunzione di pioglitazone si associava inoltre ad una riduzione del rischio di sviluppare diabete, ma esponeva ad un  maggiore incremento ponderale e ad una  maggiore incidenza di  edema e fratture (Finanziato dal National Institute of Neurological Disorder and Stroke, ClinicalTrials.gov, NCT00091949).
Commento di Giulio Marchesini: Per un’intera generazione di diabetologi l’affaire glitazoni rimarrà come una storia difficile nel proprio percorso clinico-assistenziale. Dopo un’iniziale eccitazione legata alla possibilità di utilizzare una nuova classe di farmaci insulino-sensibilizzanti, il danno epatico da troglitazone (2005) e la meta-analisi di Nissen (2007) con evidenza di un rischio cardiovascolare per il rosiglitazone (poi riabilitato nel 2013), associati ad altri ben documentati effetti avversi (dal ben dimostrato aumento di peso, alle fratture ossee, al rischio di scompenso cardiaco ed al dubbio per un aumentato rischio di tumore alla vescica) sembravano aver spazzato via dal mercato l’intera classe dei PPAR-y agonisti. Tutto questo, nonostante lo studio di durabilità ADOPT (rosiglitazone) e soprattutto il fatto che il pioglitazone fosse, prima di EMPA-REG, l’unico farmaco ad aver quasi documentato una superiorità verso la terapia convenzionale di allora (sulfoniluree) sul rischio cardiovascolare (studio PROactive).
Lo studio IRIS riapre la partita, mostrando una superiorità di pioglitazone a dose piena (45mg) nel prevenire eventi cardio e cerebro-vascolari in una popolazione senza diabete, ma con insulino resistenza (HOMA), con pregresso ictus ischemico o TIA, trattata in modo ottimale. Vale la pena di leggere con attenzione lo studio e l’Editoriale di accompagnamento di Semenkovich, che sottolinea in modo opportuno i limiti, gli effetti avversi, ed anche la relativa mancanza di una chiara ipotesi circa il risultato favorevole. In Italia, l’uso di pioglitazone rimane marginale, particolarmente con l’arrivo di nuove classi di farmaci; in ogni caso lo studio dà nuova linfa allo studio TOSCA.IT (Tiazolidinediones Or Sulfonylurea and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial) della SID, finalizzato a definire il rischio cardiovascolare del pioglitazone. E’ uno sforzo comune su un tema che merita ancora una parola chiarificatrice.

A cura di Giulio Marchesini Reggiani

Kernan WN, Viscoli KL, Furie LH, Young SE, Inzucchi M, Gorman PD, et al. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med (ePub 17 Feb; DOI: 10.1056/NEJMoa1506930)