JAMA Internal Medicine

Importanza: Si stima che la steatoepatite non alcolica (NASH) si appresti a diventare la principale causa di trapianto di fegato nel 2020. La fibrosi epatica avanzata (stadio F3-F4) alla biopsia epatica, per la quale non vi sono farmaci efficaci, è predittore indipendente di mortalità da tutte le cause e per cause epatiche nella NASH. I tiazolidinedioni sono stati largamente studiati nella NASH, e recentemente nuovi studi randomizzati e controllati (RCTs) di efficacia sono stati completati.
Obiettivo: Sintetizzare l’evidenza dei risultati del trattamento con tiazolidinedioni sulla fibrosi epatica avanzata nella NASH.
Sorgenti di dati: MEDLINE, Ovid MEDLINE In-Process, Cochrane Library, EMBASE, clinicaltrials.gov, PubMed, e Scopus (senza restrizioni linguistiche), insieme ad altri registri e alle presentazioni ai congressi, dal primo apparire a tutto il 15 Agosto 2016.
Selezione degli studi: RCTs che abbiano valutato gli effetti della terapia con thiazolidinedioni su rilievi istologici in casi di NASH sottoposti a ripetute biopsia epatica.
Estrazione dei dati e sintesi: Due ricercatori hanno estratto i dati in modo indipendente e in duplicato e hanno valutato il rischio di errori mediante il Cochrane Risk of Bias Tool.
Outcome principali e misure: L’outcome primario era il miglioramento della fibrosi avanzata alla biopsia epatica, definito come un passaggio dallo stadio di fibrosi F3-F4 a F0-F2. Gli oucome secondari rrano a) miglioramento di almeno un punto dello stadio di fibrosi, a qualunque livello, o la risoluzione della NASH istologica. Inoltre, la metaanalisi ha valutato gli eventi avversi della terapia con tiazolidinedioni, in particolare l’aumento di peso, l’edema agli arti inferiori, lo scompenso cardiaco, le fratture ossee, i tumori e l’anemia. In un modello ad effetti random, le variabili dicotomiche sono presentate come odds ratio (ORs) con livello di confidenza 95%, e le variabili continue come media pesata delle differenze con livello di confidenza 95%.
Risultati: Sono stati analizzati 8 RCTs (5 con pioglitazone e 3 con rosiglitazone maleato) che avevano reclutato in totale 516 pazienti con NASH istologica e trattati per un periodo di 6-24 mesi. Dalla combinazione di tutti gli studi, emerge che la terapia con tiazolidinedioni era associata con un miglioramento della fibrosi avanzata (OR, 3.15; 95% CI, 1.25-7.93; P = .01; I2 = 0%), fibrosis of any stage (OR, 1.66; 95% CI, 1.12-2.47; P = .01; I2 = 0%), e risoluzione della NASH (OR, 3.22; 95% CI, 2.17-4.79; P < .001; I2 = 0%). Restringendo le analisi ai soggetti senza diabete non si avevano differenze per quanto riguarda il miglioramento della fibrosi avanzata (OR, 2.95; 95% CI, 1.04-10.90; P = .02; I2 = 0%), fibrosi ad ogni livello (OR, 1.76; 95% CI, 1.02-3.03; P = .02; I2 = 0%), e risoluzione della NASH (OR, 3.40; 95% CI, 1.95-5.93; P < .001; I2 = 0%). Tutti gli effetti erano peraltro legati all’uso del pioglitazone. La terapia si associava ad aumento di peso ed edemi agli arti inferiori (+2.70% del peso iniziale; 95% CI, 1.96%-4.34%; P = .001). Il piccolo campione di casi non permetteva di valutare altri eventi avversi più severi.
Conclusioni e Rilevanza clinica: Un trattamento con pioglitazone migliora la fibrosi avanzata nella NASH, anche in assenza di diabete. Se questo poi si traduca in un ridotto rischio di eventi clinici, rimane da definire con studi più prolungati.
Commento di Giulio Marchesini: Questa meta-analisi focalizza l’interesse sugli effetti dei tiazolidinedioni nella fibrosi epatica avanzata. Perché interessante? Perché per quanto si conosce la fibrosi epatica avanzata rimane l’evento di non ritorno verso la cirrosi, che prelude ad una significativa morbilità e mortalità. Così oggi tutti gli studi clinici contemplano la riduzione (o almeno la mancata progressione) della fibrosi come outcome principale del trattamento farmacologico e/o dietoterapico/comportamentale della NASH. Se è vero che la perdita di peso del 10% rimane obiettivo principale associato ad un significativo miglioramento del quadro istologico, questo effetto si può raggiungere anche con una terapia farmacologica, sia in presenza, sia in assenza di diabete (ove ovviamente il farmaco è off-label e richiede un consenso informato). Ecco allora una concreta possibilità farmacologica in quella porzione di soggetti NASH in assenza di sovrappeso/obesità, nei quali non è praticabile una proposta comportamentale o alimentare. Gli studi più recenti ci dicono che proprio i soggetti normopeso sono particolarmente a rischio di progressione di malattia – forse perché non sono praticabili interventi risolutori sul controllo del peso – e sono gravati da una più elevata mortalità epatica. Che poi tutto il vantaggio fosse legato al pioglitazone era evidente, considerando che gli RCT con rosiglitazone erano sostanzialmente negativi. Il vantaggio del pioglitazone nella NASH potrebbe anche andare oltre la malattia epatica, estendendosi anche al rischio cardiovascolare, outcome significativo per la popolazione NASH, caratterizzata da insulino resistenza e varie componenti della sindrome metabolica. Sotto questo profilo vale la pena di sottolineare un altro lavoro appena apparso in PubMed, ovvero una reanalisi dello studio IRIS nel quale il pioglitazone aveva documentato di ridurre gli eventi combinati di stroke fatale e non-fatale e infarto del miocardio in soggetti con insulino-resistenza ma senza diabete, dopo un primo stroke ischemico o un accesso ischemico transitorio. La reanalisi (Circulation, ePub 28 Febbraio, DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024863) conferma che il pioglitazone riduce l’incidenza di sindrome coronarica acuta e di infarto tipo 1 (spontaneo), con effetto neutro sull’infarto tipo 2 (legato all’aumento delle richieste di ossigeno).
Sempre più attesa per i risultati dello studio TOSCA promosso dalla SID, per il quale si potrebbe anche ipotizzare un’analisi specifica su marcatori surrogati di epatopatia.

A cura di Giulio Marchesini

Musso G, Cassader M, Paschetta E, Gambino R. Thiazolidinediones and advanced liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis: a meta-analysis. JAMA Intern Med. 2017 (ePub Feb 27). DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.9607