Diabetes Care
Razionale: Molte linee di ricerca hanno suggerito un ruolo dell’infiammazione nella patofisiologia del diabete di tipo 2. Di conseguenza, le proprietà antiinfiammatorie delle cellule mesenchimali adulte di origine midollare potrebbero essere utilizzate per il trattamento del diabete di tipo 2, come suggerito da alcuni studi preclinici e studi clinici pilota.
Obiettivo: L’obiettivo di questo lavoro è stato quello di valutare la sicurezza e l’efficacia dell’infusione di cellule mesenchimali allogeniche ottenute dal midollo osseo di adulto nel paziente con diabete di tipo 2 in terapia con metformina e con controllo glicemico insufficiente.
Metodi: Si è condotto uno studio multicentrico, singolo cieco, controllato con placebo, randomizzato con infusione singola intravenosa a dosi crescenti di precursori mesenchimali (MPC, rexlemestrocel-L, mesoblast Inc.) derivate da midollo allogenico in pazienti con diabete di tipo 2. Le dosi utilizzate sono state 0.3 x 106/kg (n=15), 1 x 106/kg (n=15), 2 x 106/kg (n=15) o placebo (n=16). La durata dello studio è stata di 12 settimane.
Risultati: In totale 61 pazienti (21 donne, 40 uomini) sono stati reclutati in 18 centri degli Stati Uniti e tutti hanno completato lo studio a 12 settimane. L’emoglobina glicata di partenza era 8.3±1% (67±10.9 mmol/mol), il BMI 33.5±5.5 kg/m2 e la durata del diabete 10.1 ± 6 anni. Nessun evento avverso acuto è risultato associato alla infusione delle cellule. Nessun evento avverso serio, episodio di ipoglicemia severa o sospensione dallo studio per evento avverso è stata registrata nelle 12 settimane di follow up. Nessun soggetto ha sviluppato anticorpi contro HLA. Il profilo di sicurezza è risultato sovrapponibile nei diversi gruppi di trattamento. In termini di efficacia il primary end point esplorativo era l’effetto sulla HbA1c nei 12 mesi successivi al trattamento. La differenza media di HbA1c rispetto al placebo nei pazienti che hanno ricevuto l’infusione di cellule è variata da -0.1±0.2% a -0.4±0.2% a 8 settimane dall’infusione e da 0.0±0.25% a -0.3±0.25% a 12 settimane dall’infusione (p=0.05 verso placebo alla dose di 2 x 106/kg a 8 settimane). La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto il target di HbA1c<7% (53 mmol/mol) a 12 settimane è stata del 33% nei paziente che hanno ricevuto la dose massima vs lo 0% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (p=0.05)
Conclusioni: Questo studio dimostra la sicurezza e la fattibilità dell’infusione di precursori mesenchimali allogenici derivati da midollo osseo adulto in pazienti con diabete di tipo 2 (dose massima 246x106)
Commento editoriale: Questo studio ha dimostrato per la prima volta la sicurezza di una terapia cellulare con precursori mesenchimali allogenici derivati da midollo osseo adulto in pazienti con diabete di tipo 2. I rischi teorici associati a questa terapia erano la possibilità di sviluppare anticorpi anti HLA vista l’origine allogenica delle cellule, avere reazioni a livello polmonare o della alte vie respiratorie visto che l’infusione intravenosa comporta una localizzazione a livello polmonare di queste cellule, e la formazione di tessuto mesenchimale ectopico. Nessuno di questi eventi si è verificato. Accanto al profilo di sicurezza anche un modesto miglioramento metabolico in termini di HbA1c associato al trattamento è stato evidenziato. Ci sono anche alcune peculiarità rilevanti sul versante della biologia cellulare. Il tipo di cellule utilizzate sono state prodotte da Mesoblast Inc utilizzando un procedimento peculiare di immunoselezione per l’espressione di due molecole denominate STRO-1 e STRO-3 che sarebbero in grado di selezionare una popolazione di cellule staminali stromali multipotenti presenti nella nicchia perivascolare del midollo osseo dell’adulto. Questo metodo, in contrasto con quello tradizionale che utilizza l’adesione su plastica, permetterebbe di avere una popolazione a maggior attività funzionale. Accanto a questi dati di sicuro interesse bisogna anche sottolineare che lo studio presenta diversi limiti. Il numero dei pazienti è troppo piccolo per poter dimostrate un effetto metabolico sostanziale, il follow up è breve (12 settimane), i gruppi non sono risultati bilanciati per i valori al basale di HbA1c e glicemia a digiuno e, infine, l’utilizzo di una singola infusione potrebbe avere limitato l’efficacia del trattamento. È tuttavia prevista una estensione della analisi a due anni che potrà meglio chiarire alcuni di questi aspetti.
A cura di Lorenzo Piemonti
Skyler JS, Fonseca VA, Segal KR, Rosenstock J; MSB-DM003 Investigators. Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Type 2 Diabetes: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Safety and Tolerability Pilot Study. Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):1742-9. doi: 10.2337/dc14-2830. Epub 2015 Jul 7. PubMed PMID: 26153271; PubMed Central PMCID: PMC4542273
