The New England Journal of Medicine

Premesse: Canagliflozin è un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio-2, che reduce glicemia, pressione arteriosa, peso corporeo, albuminuria in soggetti affetti da diabete di tipo 2. In questo lavoro, riportiamo gli effetti di canagliglozin su endpoint cardiovascolari, renali e di sicurezza di impiego.
Metodi: Il “CANVAS Program” raccoglie i dati di 2 trial che hanno coinvolto 10.142 partecipanti affetti da diabete di tipo 2 ad elevato rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere canagliflozin o placebo e seguiti per un periodo medio di 188 settimane. L’endpoint primario era composito: morte da cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus cerebri non fatali. 
Risultati: L’età media dei pazienti era 63.3  anni, 35.8% donne, con una durata media di malattia diabetica di 13.5 anni e con una proporzione di soggetti con storia di malattie cardiovascolari di 65.6%. L’enpoint primario si è verificato in una proporzione di soggetti inferiore nel gruppo trattato con canagliflozin rispetto al placebo (26.9 vs. 31.5 partecipanti per 1000 pazienti-anno; hazard ratio, 0.86; 95% intervallo di confidenza [IC], da 0.75 a 0.97; P<0.001 per la  non inferiorità; P=0.02 for la superiorità). Inoltre, canagliflozin ha mostrato vantaggi in termini di progressione della albuminuria (hazard ratio, 0.73; 95% IC, da 0.67 a 0.79) e sull’endpoint composito renale (riduzione di almeno il 40% del filtrato glomerulare o necessità di dialisi o morte per cause renali: hazard ratio, 0.60; 95% IC, da 0.47 a 0.77). Gli eventi avversi verificatisi non differivano da quelli già in precedenza riportati per canagliflozin, eccetto che per un eccesso di rischio id amputazioni (6.3 vs. 3.4 partecipanti per 1000 pazienti-anno; hazard ratio 1.97; 95% IC, da 1.41 a 2.75); tali amputazioni sono state soprattutto a livello delle dita del piede o dei metatarsi. Conclusioni: Nei due trial del programma CANVAS, i pazienti con diabete di tipo 2 ad elevato rischio cardiovascolare trattati con canagliflozin hanno riportato meno eventi cardiovascolari rispetto al placebo, a fronte di un eccesso di rischio di amputazioni, soprattutto  a livello delle dita del piede o dei metatarsi.
Commento: I dati del CANVAS riportano sicuramente un dato positivo, anche se atteso sulla base degli effetti della classe sui fattori di rischio cardiovascolare, per quanto riguarda l’endpoint principale (MACE a tre punti). Questo suggerisce (sugli eventi soprattutto non fatali, sullo scompenso cardiaco e sulla nefro-protezione ) un effetto di classe, in quanto perfettamente in linea con quello dell’EMPAREG. Il dato, tuttavia, sorprendente e “inatteso” è quello sulla mortalità che si discosta grandemente da quello ottenuto con empagliflozin, suggerendo un effetto molecola –specifico su questo endpoint. La differenza principale tra i due trial (EMPAREG e CANVAS) è la composizione dei pazienti, in quanto nel CANVAS vi era una maggiore proporzione di soggetti in prevenzione primaria. Risulta tuttavia improbabile che sia questa differenza abbia determinato un diverso comportamento della molecola sulla mortalità; in quanto ipotizzando anche per canagliflozin un effetto simile a EMPAREG sulla mortalità (circa 40%) nei pazienti in prevenzione secondaria, dovremmo attenderci un effetto addirittura deleterio nei pazienti a più basso rischio cardiovascolare (!). In attesa dei dati per sotto gruppo sulla mortalità, non (ancora) pubblicati, il CANVAS ci lascia forse con più interrogativi che risposte.

A cura di Matteo Monami

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. [Epub ahead of print]