BMJ

Obiettivo dello studio: Valutare l’impatto della terapia con incretino-mimetici sulla mortalità da tutte le cause nei pazienti con Diabete Tipo 2.
Disegno dello studio: Revisione sistematica e meta-analisi di studi randomizzati.
Fonte dei dati: Medline, Embase, il Registro Centrale Cochrane dei Trial controllati (CENTRAL) e ClinicalTrials.gov.
Criteri di eleggibilità: Studi randomizzati controllati che hanno confrontato agonisti GLP-1 e  DPP-4 inibitori con placebo o altri farmaci anti-diabetici utilizzati nella terapia del diabete di tipo 2.
Raccolta e analisi dei dati: Coppie di revisori hanno controllato indipendentemente le citazioni bibliografiche, hanno valutato il rischio di bias degli studi ed estrapolato i dati. Il metodo di Peto è stato utilizzato come primo approccio di studio per mettere insieme gli effetti stimati dai vari trials; analisi di sensibilità sono poi state eseguite con altri approcci statistici ed una meta-regressione è stata applicata a sei ipotesi precostituite, per analizzare l’eterogeneità dei dati. Il metodo GRADE è stato invece utilizzato per valutare la qualità dei dati.
Risultati: 189 Studi randomizzati controllati (n=155 145), tutti a basso rischio di bias, sono stati inclusi nel progetto; 77 di essi non hanno riportato eventi di morte, mentre 112 hanno riportato 3888 decessi su 151 614 pazienti. La meta-analisi dei 189 trials non ha mostrato differenze nella mortalità per tutte le cause tra i pazienti trattati con incretine ed i controlli (1925/84 136 vs 1963/67 478; odds ratio 0.96, intervallo di confidenza 95% 0.90 - 1.02; I2=0%; differenza di rischio pari a 3 eventi in meno (intervallo di confidenza 95% variabile tra 7 eventi in meno e 1 evento in più) per ogni 1000 pazienti seguiti per cinque anni; qualità delle evidenze moderata). I risultati suggerivano la possibilità di un beneficio sulla riduzione della mortalità per l’utilizzo di GLP1-agonisti (P = 0.01), non per i DPP4-inibitori, ma l’analisi per sottogruppi aveva una bassa affidabilità. L’analisi di sensibilità non ha sostanzialmente mostrato differenze negli effetti stimati.
Conclusioni: Le evidenze attuali non supportano l’ipotesi  che il trattamento con incretine aumenti la mortalità per tutte le cause in pazienti affetti da Diabete di Tipo 2. Ulteriori studi sono giustificati allo scopo di esaminare se esista realmente una diversità tra gli effetti indotti dai GLP-1R agonisti e i DPP-4 inibitori.
Commento di Giulio Marchesini: Sinceramente credo tutti noi ci augurassimo conclusioni più favorevoli dai vari studi sui DPP-4 inibitori e dalle varie meta-analisi condotte globalmente sugli incretino-mimetici. Anche ora, dopo aver aggiunto i grandi studi pubblicati negli ultimi anni gli autori sono estremamente cauti. Ricordiamoci che i grandi trial erano di sicurezza cardiovascolare, poi ribaltati in qualche caso verso la superiorità, ma di tutti solo quelli con liraglutide e semaglutide hanno raggiunto la significatività statistica. Poi si aggiungono una miriade di studi registrativi, che in qualche modo avevano lasciato intravedere un possibile risultato positivo. In tutto 189 trial, tutti gestiti o sponsorizzati dalla case farmaceutiche. Da rilevare che l’analisi per 6 specificati tipi di sottogruppi non raggiungeva mai la significatività: trattamento inferiore vs. maggiore di 52 settimane, P = 0.38; basso vs. alto rischio cardiovascolare all’ingresso, P = 0.20; DPP-4 inibitori vs. GLP-1R agonisti, P = 0.52; placebo vs. comparatore attivo, P = 0.05; monoterapia vs. trattamento di combinazione (add-on), P = 0.80; farmaco specifico, P = 0.86).
Cosa rimane di tutto questo? Di fatto, il dato più rilevante è che il trattamento con GLP-1R agonisti risulta più efficace rispetto ai DPP-4 inibitori (maggiore riduzione dell’Hb glicata, maggiore riduzione del peso, maggiore controllo della pressione sistolica); questo conferisce al riscontro di un vantaggio sulla mortalità generale e cardiovascolare una plausibilità biologica confermata dagli studi animali. Quali i limiti? Gli studi per sottogruppi sono sostanzialmente negativi ed la significatività statistica, che si raggiunge solo con la metaregressione (non pre-specificata nell’impostazione della meta-analisi), è  largamente influenzata dai grandi trial di sicurezza cardiovascolare, che da soli governano circa il 92% della varianza della metaregressione. Di una sola cosa quindi, lo studio dà una definitiva conferma:  per entrambe le classi di incretino-mimetici non esistono dubbi sul fatto che l’uso di questi farmaci possa essere associato ad un maggior rischio di mortalità da tutte le cause. Per vederne un reale vantaggio ci dobbiamo accontentare (si fa per dire) degli studi di coorte, osservazionali, nel mondo reale. Andremo sempre più in questa direzione.

A cura di Giulio Marchesini

Liu J, Li L, Deng K, Xu C, Busse JW, Vandvik PO, Li S, Guyatt GH, Sun X. Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2017;357:j2499 | doi: 10.1136/bmj.j2499