Journal of the American Heart Association

Background: La sicurezza cardiovascolare e non-cardiovascolare a lungo termine e l’efficacia dei farmaci SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) inibitori sono state documentate in modo non completo.
Metodi e Risultati: Per gli outcome cardiovascolari abbiamo fatto una metaanalisi con una analisi sequenziale degli studi randomizzati e controllati e degli studi osservazionali aggiustati, con un minimo di 26 settimane e 2000 pazienti-anno di follow-up. Per la sicurezza e non cardiovascolare a lungo termine la efficacia abbiamo incluso solo gli RCT con almeno 2 anni e 1000 pazienti-anno di follow-up. Cinque studi con 351.476 pazienti sono stai inclusi nell’analisi di outcome cardiovascolari. Le meta-analisi hanno mostrato che gli SGLT2 inibitori significativamente riducevano il rischio di eventi avversi maggiori cardiaci (hazard ratio [HR]: 0.80; intervallo di confidenza 95% c [CI], 0.69-0.92; P=0.002), la mortalità da tutte le cause (HR: 0.67; 95% CI, 0.54-0.84; P<0.001), la mortalità cardiovascolare (HR: 0.77; 95% CI, 0.60-0.98; P=0.03), l’IMA non-fatale (HR: 0.86; 95% CI, 0.76-0.98; P=0.02), l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco (HR: 0.62; 95% CI, 0.55-0.69; P<0.001), e la progressione dell’albuminuria (HR: 0.68; 95% CI, 0.58-0.81; P<0.001). Non vi erano differenze significative per lo stroke non fatale. Le analisi limitate agli RCT mostravano risultati analoghi. L’analisi sequenziale forniva una solida evidenza di una riduzione del 20% degli eventi avversi cardiaci maggiori, della mortalità da tutte le cause, e dell’ospedalizzazione per scompenso con SGLT2 inibitori, ma l’evidenza per la mortalità cardiovascolare rimaneva non provata. Nove RCT hanno contribuito alla definizione dell’efficacia non cardiovascolare a lungo termine. Gli SGLT2 inibitori riducevano l’incidenza di ipoglicemia e di danno renale acuto, ma aumentavano il rischio di infezioni urinarie e genitali.
Conclusioni: gli SGLT2 inibitori mostrano un notevole effetto protettivo cardiovascolare e renale, unitamente ad una buona sicurezza non-cardiovascolare a lungo termine, con efficacia che si mantiene nel tempo.
Commento di Giulio Marchesini: Nulla di nuovo e che non sapessimo già, ma impressionante il numero di pazienti inclusi nell’analisi, interessante la metodologia impiegata (trial sequential analysis), che riduce gli errori di tipo 1 combinando la stima della numerosità campionaria con un valore soglia di significatività statistica, ed infine importante l’analisi separata degli outcome, con la conferma della difficoltà nel predire il rischio di stroke. Questo studio si combina bene con un altro, altrettanto recente, nel quale viene fatta un’analisi di dose-efficacia sulla perdita di peso con i vari SGLT2 inibitori (Cai et al, Obesity 2018;26:70-80).
A questo punto, sdoganati definitivamente gli SGLT2 per il DM2 mi piacerebbe vedere degli studi randomizzati e controllati su come aumentarne la sicurezza per gli eventi avversi che ancora ne limitano l’uso (infezioni genitali: OR 3.17, 95% CI 2.15–4.68 nelle donne e OR 3.61, 95% CI 3.10–4.19 nei maschi; infezioni urinarie: OR 1.15 95% CI 1.00–1.33; P=0.047). A quando uno studio sulle strategie di prevenzione delle infezioni genito-urinarie? Spetta ora alle Unità di Diabetologia il compito di sporcarsi le mani generando evidenze su questo problema.

A cura di Giulio Marchesini

Zhang X-L, Zhu Q-Q, Chen Y-H, Li X-L, Chen F, Huang J-A, Xu B. Cardiovascular safety, long-term noncardiovascular safety, and efficacy of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: A systemic review and meta-analysis with trial sequential analysis. J Am Heart Assoc. 2018 Jan 20;7(2). pii: JAHA.117.007165. doi: 10.1161/JAHA.117.007165