American Journal of Transplantation

Razionale: La pancreatectomia totale e l’autotrapianto di isole pancreatiche (TPIAT) viene eseguita in pazienti con pancreatite cronica invalidante. A differenza del trapianto di isole allogenico nel paziente con diabete mellito tipo 1, gli autotrapianti non sono considerati a rischio di rigetto autoimmune. Qui, si segnala per la prima volta il caso di un ricevente di trapianto autologo di isole pancreatiche che, in assenza di evidenza di autoimmunità beta-cellulare prima dell’intervento chirurgico, ha successivamente sviluppato diabete tipo 1 autoimmune che ha portato al rigetto dell’autotrapianto in 1,5 anni.
Metodi e risultati: Una paziente di sesso femminile di 43 con pancreatite acuta ricorrente progredita in pancreatite cronica è stata sottoposta a TPIAT. La paziente aveva una storia personale di ipotiroidismo e una storia familiare di diabete di tipo 1 in una nonna materna. La paziente aveva un normale BMI di 20.4 kg/m2 e non aveva una diagnosi di diabete prima dell'intervento chirurgico (glicemia a digiuno 90 mg/dL, HbA1c 5,5%). Il monitoraggio continuo della glicemia prima dell’intervento chirurgico mostrava una media dei livelli di glucosio di 97±11 mg/dl con valori tra 70-140 mg/dL per il 99,9% delle rilevazioni. GADA, IA-2A, IAA, e ZnT8A erano tutti negativi prima del TPIAT. La paziente ha ricevuto 366900 isole equivalenti (6031 IEQ/kg) la maggioranza (93%) infuse per via portale mentre le rimanenti infuse nella cavità intraperitoneale a causa di un lieve aumento della pressione portale (Δ 17 cm H2O) durante la procedura. A distanza di 6 mesi dal TPIAT, la paziente ha raggiunto l’insulino indipendenza con valori stabili di HbA1c di 6,2% per altri 4 mesi (10 mesi dopo l'intervento). A circa 10 mesi dal trapianto, nella stagione autunnale, la paziente ha sviluppato clinicamente una malattia virale caratterizzata da febbre, vertigini e forti mal di testa che ha condizionato. Questo episodio ha giustificato una valutazione in ospedale inclusa una puntura lombare, ma si è risolto senza una diagnosi definitiva. Successivamente la paziente ha sviluppato episodi di iperglicemia che hanno richiesto l’utilizzo di insulina a basso dosaggio. A 1 anno dal trapianto il fabbisogno insulinico era di 2,9 unità/giorno in media, con HbA1c 6,7%, e valori di C-peptide di 1,2 ng/ml al basale e 2,6 ng/mL dopo stimolo durante un MMTT. Successivamente si è assistito ad un rapido fallimento del trapianto. A 18 mesi dal trapianto, i livelli di C-peptide erano <0,1 ng/mL sia in basale che dopo stimolo durante MMTT e IVGTT, il fabbisogno insulinico era di 18 unità/giorno in media, con una HbA1c del 12,8%. GADA e IAA sono risultati entrambi elevati a 1 anno e presenti a livelli ancora più elevati a 18 mesi dal trapianto. Il paziente è successivamente caratterizzato per il rischio genetico è risultato portatore dei seguenti alleli HLA ad alto rischio di classe II: DR3, DR4, e DQ2. I livelli di glucagone dopo MMTT sia a 1 anno che a 18 mesi sono risultati costanti, suggerendo la presenza di cellule alfa intatte nonostante la completa perdita di funzione delle cellule beta.
Conclusioni: Si è riportato per la prima volta il caso di un paziente negativo per autoimmunità verso cellule beta prima del TPIAT che ha sviluppato un rigetto autoimmune delle isole trapiantate.
Discussione: La ricorrenza di autoimmunità è stata riportata come causa di perdita di isole dopo il trapianto di isole allogeniche nel diabete di tipo 1, nonostante la terapia immunosoppressiva. Viceversa i  pazienti con pancreatite cronica sottoposti TPIAT sono tradizionalmente considerati non essere a rischio di distruzione autoimmune delle cellule beta. In questa paziente a lieve aumentato rischio per lo sviluppo di diabete tipo 1 (HLA ad alto rischio, una storia personale di ipotiroidismo probabile di Hashimoto e una storia familiare di DM1), pur in assenza di autoanticorpi verso le isole prima del trapianto e l’assenza di insulite all’istologia pancreatica, si è assistito all’insorgenza di un processo di distruzione autoimmune dopo che le proprie isole sono state trapiantate. Tre possibili scenari possono essere immaginati in questo caso: (1) l'infusione intraportale delle isole ha innescato l’autoimmunità, esponendo al sistema immunitario antigeni delle cellule beta nel corso dei primi giorni dopo l'intervento chirurgico; (2) la malattia virale che si è verificato a 10 mesi dopo il trapianto può aver innescato l’autoimmunità favorita forse dalla localizzazione  intraepatica delle isole, (3) il paziente può avere acquisito il diabete di tipo 1 in modo completamente indipendente dalla procedura TPIAT. Considerando la negatività degli auto anticorpi pre trapianto, l’età della paziente e il fatto che la progressione verso il diabete necessita spesso anni negli adulti con autoimmunità la terza possibilità sembra improbabile.

A cura di Lorenzo Piemonti

Bellin MD, Moran A, Wilhelm JJ, O'Brien TD, Gottlieb PA, Y u L, Dunn TB. Development of Autoimmune-Mediated β Cell Failure After Total Pancreatectomy With Autologous Islet Transplantation. Am J Transplant. 2015 Jul;15(7):1991-4. doi: 10.1111/ajt.13216. Epub 2015 Mar 12. PubMed PMID: 25765064

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