Diabetologia

Razionale: La possibilità di creare in laboratorio cellule producenti l’insulina propone la possibilità di un loro utilizzo sia come modello sperimentale in vitro sia come sorgente di cellule per la terapia nell’uomo. In particolare le linee di cellule beta ottenute mediante immortalizzazione attraverso un approccio di ingegneria genetica stanno fornendo una fonte di cellule per lo studio del metabolismo, della farmacologia e della terapia di sostituzione delle cellule beta. Dal momento che il sistema immunitario è coinvolto nella distruzione delle cellule beta nella storia naturale del diabete di tipo 1 o  dopo il trapianto, è lecito chiedersi se queste cellule sono riconosciute dal sistema immunitario
Metodi: Linee di cellule beta pancreatiche umane (EndoC-βH1 e ECi50) generate da oncogenesi mirata del pancreas fetale sono state valutate per la vitalità dopo l’esposizione alle risposte immunitarie innate e adattative sia in condizioni standard, sia dopo stimolazione con citochine tipiche della risposta immunitaria Th1 o con alti livelli di glucosio per simulare le condizioni proinfiammatorie e metaboliche che possono verificarsi in vivo nella patogenesi del diabete di tipo 1. Le cellule beta sono state quindi poste in co-coltura con linfociti T autoreattivi (capaci di riconoscere gli autoantigeni del diabete) o alloreattivi (capaci di riconoscere il complesso maggiore di istocompatibilità) (CTL), con le cellule “natural killer” (NK), con il mezzo di coltura ottenuto da cellule T autoreattive attivate ed infine con allo anticorpi in presenza di complemento o cellule effettrici.
Risultati: In condizioni basali la bassa espressione del complesso maggiore di istocompatibilità  protegge le cellule dalla distruzione da parte della risposta immune adattativa, ma di contro le rende suscettibili alla uccisione diretta da parte delle cellule NK attivate. L’infiammazione indotta dalle citochine tipiche della risposta Th1, ma non lo stress indotto da alti livelli di glucosio, aumenta l’espressione dell’ HLA, rendendo le cellule più vulnerabili all'uccisione da parte dei CTL allo e autoreattivi e degli anticorpi alloreattivi.
Conclusioni: Gli autori hanno dimostrato che linee cellulari beta umane ottenute mediante manipolazione genica possono essere utilizzate in vitro per valutare diverse risposte immunitarie coinvolte nella patogenesi del diabete di tipo 1 e nel rigetto del trapianto di cellule beta, consentendo la valutazione preclinica di nuove strategie di intervento immunitarie che proteggono le cellule beta dalla distruzione immunitaria.
Discussione: Seppure lo studio proposto è uno studio in vitro contiene due messaggi molto rilevanti. Il primo è ottimista e ci comunica che per lo studio della risposta immunitaria nell’uomo abbiamo un modello che può essere utilizzato nella ricerca di nuove terapie immunomodulatorie. Il secondo è pessimista e ci conferma che il sistema immunitario è in grado di riconoscere e distruggere anche cellule beta ricreate in laboratorio, sottolineando ancora una volta come una delle barriere per la cura del diabete con terapia cellulare è costituita dalla risposta alloimmune nel caso del diabete di tipo 2 e dalla combinazione della risposta alloimmune ed autoimmune nel caso del diabete di tipo 1. Un corollario degno di nota è l’evidenza che lo stress funzionale indotto dall’iperglicemia, perlomeno in questo modello, non aumenta la immunogenicità delle cellule beta.

A cura di Lorenzo Piemonti

Van der Torren CR, Zaldumbide A, Roelen DL, Duinkerken G, Brand-Schaaf SH, Peakman M, Czernichow P, Ravassard P, Scharfmann R, Roep BO. Innate and adaptive  immunity to human beta cell lines: implications for beta cell therapy. Diabetologia. 2015 Oct 21. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26489735