The Lancet Diabetes & Endocrinology

Razionale: Gli agonisti recettoriali del GLP-1 (GLP-1 RA) differiscono per struttura e durata d'azione e sono stati studiati in trial di diversa dimensione che hanno arruolato popolazioni con caratteristiche diverse. I risultati di questi studi non sono risultati sempre concordi sugli effetti cardiovascolari di questa classe di farmaci.
Obiettivo: L'obiettivo di questa meta-analisi è valutare le evidenze disponibili sugli effetti cardiovascolari e renali dei GLP-1 RA.
Metodi: E’ stata effettuata un ricerca su MEDLINE e Cochrane Central Register of Controlled Trials per identificare studi randomizzati controllati che riportavano eventi avversi cardiovascolari, pubblicati entro il  15 Giugno 2019. E' stata eseguita una meta-analisi per stimare l'hazard ratio (HR) per un composito di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e per le sue singole componenti, per morte per tutte le cause, ospedalizzazione per scompenso cardiaco, outcome renali e principali elementi di sicurezza (ipoglicemia severa, pancreatite, neoplasie pancreatiche). I MACE sono stati anche valutati i diversi sottogruppi basati sulle caratteristiche dei pazienti (storia cardiovascolare, BMI, età, HbA1c all'inizio dello studi e eGFR), durata dello studio, trattamento.
Risultati: Sono stati inclusi nell'analisi 7 studi che hanno complessivamente arruolato 56004 partecipanti. L'analisi dimostra che globalmente il trattamento con GLP-1 RA riduce il rischio di MACE del 12% (RR 0.88, 95% CI 0.82–0.94, p<0.0001; NNT per un follow-up mediano stimato di 3.2 anni 75 95% CI 50-151), senza differenze nei sottogruppi valutati. I GLP-1 RA riducono la mortalità per cause cardiovascolari del 12% (RR 0.88, 95% CI 0.81–0.96, p=0.003; NNT per un follow-up mediano stimato di 3.2 anni 163 95% CI 103-489); ictus fatale e non fatale del 16% (RR 0.84, 95% CI 0.76–0.93, p<0.0001; NNT per un follow-up mediano stimato di 3.2 anni 209 95% CI 139-477); infarto fatale e non fatale del 9% (RR 0.91, 95% CI 0.84–1.00, p=0.043; NNT per un follow-up mediano stimato di 3.2 anni 193 95% CI 109-NA). Inoltre, i GLP-1 RA riducono la mortalità per tutte le cause del 12% (RR 0.88, 95% CI 0.83–0.95, p=0.001; NNT per un follow-up mediano stimato di 3.2 anni 108 95% CI 77-260), l'ospedalizzazione per scompenso cardiaco del 9% (RR 0.91, 95% CI 0.83–0.99, p=0.028; NNT per un follow-up mediano stimato di 3.2 anni 312 95% CI 165-2810), un composito di outcome renale (sviluppo di macroalbuminuria, declino del GFR, progressione verso la dialisi e morte attribuibile a cause renale) del 17% (RR 0.83, 95% CI 0.78–0.89, p<0.0001; NNT per un follow-up mediano stimato di 3.2 anni 62 95% CI 48-96), principalmente dovuto a riduzione dell'escrezione urinaria di albumina. Non si osservava un aumento del rischio di ipoglicemie severe, pancreatiti o neoplasie pancreatiche.
Conclusioni: Il trattamento con GLP-1 RA riduce gli eventi avversi cardiovascolari maggiori, la mortalità e gli outcome renali nei pazienti con diabete mellito tipo 2.
Commento: I risultati di questa meta-analisi dimostrano che globalmente il trattamento con GLP-1 RA nei pazienti con diabete mellito tipo 2 si associa a benefici in termini di eventi avversi cardiovascolari maggiori, senza evidenti differenze in relazione alle caratteristiche dei pazienti, alla durata del follow-up o alla tipologia di trattamento impiegato. Se si considera che è necessario trattare 75 individui per prevenire un MACE, i GLP-1RA appaiono come il trattamento di prima scelta nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. La comparsa nel tempo degli eventi cardiovascolari registrati negli studi e la tipologia di eventi prevenuti suggeriscono che l'effetto dei GLP-1 RA sia principalmente anti-aterosclerotica e anti-trombotica. Questo profilo li distingue quello osservato con gli SGLT2-inibitori, che mostrano invece un effetto più rapido sulla riduzione degli eventi e più pronunciato soprattutto sullo scompenso cardiaco. Differente fra le due classi di farmaci sembra essere anche il beneficio renale, il trattamento con GLP-1 RA ha infatti  un impatto maggiore sull'escrezione urinaria di albumina più che sul rallentamento del declino della funzione renale, contrariamente a quanto avviene con gli SGLT-2 inibitori. Queste osservazioni suggeriscono la possibilità di sfruttare un effetto sinergico dato dall'uso in associazione delle due classi di farmaci, lì dove possibile.

A cura di Cristina Bianchi

Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, Køber L, Petrie MC, McMurray JJV. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Oct;7(10):776-785. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30249-9