American Journal of Transplantation

Razionale: Le isole di maiale sono una fonte alternativa per il trapianto d’isole per trattare il diabete di tipo 1, ma il loro utilizzo nell’uomo richiede la dimostrazione di un potenziale riproducibile curativo nel modello maiale-primate, obiettivo fino a ora non raggiunto.
Obiettivo: Dimostrare che le isole di maiale trapiantate nel primate diabetico sono in grado di sopravvivere e mantenere la normoglicemica in almeno cinque su otto trapianti consecutivi.
Metodi: Isole pancreatiche di maiale sono state isolate da animali pathogen-free e infusi per via intraportale in scimmie rhesus rese diabetiche mediante l’utilizzo della streptozotocina e sottoposte a una terapia d’induzione con fattore di veleno di cobra (CVF) e globulina anti-timociti (ATG) e una terapia di mantenimento con anticorpo monoclonale anti-CD154 e sirolimus a basso dosaggio. In tre animali si è utilizzato anche cellule T regolatorie autologhe espanse ex vivo, trasferite nel ricevente.
Risultati:  I livelli di glucosio nel sangue sono stati immediatamente normalizzati in tutte le cinque scimmie e la normoglicemica (90-110 mg / dl) è stata mantenuta per> 6 mesi in quattro casi, il più lungo attualmente fino a 603 giorni. Il test di tolleranza al glucosio durante il periodo di follow-up ha mostrato ottime capacità di clearance del glucosio e un’ottima risposta secretoria in termini di C-peptide suino. È importante rilevare che i riceventi non hanno mostrato effetti avversi gravi.
Conclusioni: I risultati confermano la fattibilità clinica del trapianto d’isole di maiale per trattare pazienti T1D senza la necessità di un’eccessiva terapia immunosoppressiva.
Commento: Il trapianto d’isole pancreatiche è una valida scelta per il trattamento per il diabete di tipo 1, ma la mancanza di pancreas da donatori umani è un ostacolo significativo a una sua ampia adozione.  Le isole pancreatiche suine sono una fonte alternativa. Nel 2006 due gruppi indipendenti hanno dimostrato la possibilità di sopravvivenza a medio termine delle isole di maiale in un contesto di xenotrapianto nel primate aprendo la possibilità di una prospettiva clinica (Cardona K et al. Nat Med  2006; Hering BJ et al. Nat Med  2006). Nel 2009, l'Associazione Internazionale xenotrapianti (IXA) ha rilasciato un documento di consenso in cui era indicato come criterio per il successo negli studi preclinici quello di dimostrare che i livelli di glucosio nel sangue nei primati diabetici fossero mantenuti a <150 a digiuno e <200 mg / dL dopo pasto per almeno 6 mesi dopo il trapianto d’isole di maiale in cinque su otto trapianti consecutivi. Quest’obiettivo preclinico è stato oggetto di discussione poiché è difficile da raggiungere nei primati, sollevando la questione se fosse veramente necessario prima di iniziare una sperimentazione clinica umana. Fino ad ora diversi gruppi indipendenti hanno riferito di sopravvivenza a lungo termine d’isole di maiale nel primate diabetico ma insulino-indipendenza per 6 mesi è sempre stata aneddotica, mettendo in dubbio la traducibilità di questo risultato preclinico nella pratica clinica. Nel presente studio, per la prima volta, cinque primati diabetici consecutivi hanno mantenuto la normoglicemica per circa 6 mesi o più dopo infusione intraportale d’isole di maiale utilizzando un regime immunosoppressivo modesto dimostrando la sopravvivenza a lungo termine d’isole di maiale in primati non umani diabetici senza gravi effetti negativi. Questo apre la possibilità di iniziare per la prima volta un trial nell’uomo.

A cura di Lorenzo Piemonti

Shin JS, Kim JM, Kim JS, Min BH, Kim YH, Kim HJ, Jang JY, Yoon IH, Kang HJ, Kim J, Hwang ES, Lim DG, Lee WW, Ha J, Jung KC, Park SH, Kim SJ, Park CG. Long-Term Control of Diabetes in Immunosuppressed Nonhuman Primates (NHP) by the  Transplantation of Adult Porcine Islets. Am J Transplant. 2015 Nov; 15(11):2837-50. doi: 10.1111/ajt.13345. Epub 2015 Jun 10. PubMed PMID: 26096041