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Razionale: I benefici di ACE (Angiotensin-Converting-Enzyme) inibitori e ARBs (Angiotensin II Receptor Blockers) nel ridurre gli eventi cardiovascolari e ritardare la malattia renale cronica terminale sono ben noti. Tuttavia, l’efficacia e la sicurezza di questi farmaci negli stadi 3-5 di malattia renale cronica (CKD – Chorinc Kidney Disease), pre-dialisi è ancora oggetto di controversie.
Obiettivo: L'obiettivo di questa meta-analisi è valutare l’effetto di ACE-i e ARBs su CKD e outcome cardiovascolari nelle persone con CKD stadio 3-5, ma non ancora in dialisi.
Metodi: E’ stata effettuata un ricerca su MEDLINE, EMBASE e Cochrane Library per identificare studi randomizzati controllati (RCT), pubblicati fra il 1970 e Ottobre 2018, che valutassero gli effetti di ACE-i e ARBS in persone con CKD stadio 3-5 non in dialisi. E’ stato calcolato l’odd ratio (OR) e l’intervallo di confidenza al 95% (IC) per ogni outcomes.
Risultati: La meta-analisi dei 44 studi inclusi (per un totale di 42319 pazienti) mostra che la monoterapia con ACE-i riduce significativamente gli eventi renali (OR 0.54, 95% CI 0.41–0.73) e cardiovascolari (OR 0.73, 95% CI 0.64–0.84), la morte cardiovascolare (OR 0.73, 95% CI 0.63–0.86) e per tutte le cause (OR 0.77, 95% CI 0.66–0.91) quando confrontata con il placebo. In accordo con l’analisi dell’area sotto la curva del ranking cumulativo (SUCRA), la monoterapia con ACE-i ha la più alta probabilità di effetto protettivo sugli eventi renali (SUCRA 93.3%) e cardiovascolari (SUCRA 77.2%), sulla morte cardiovascolare (SUCRA 86%) e per tutte le cause (SUCRA 94.1%), anche se non vi è differenza significativa fra ACE-i e altri farmaci anti-iprtentesivi, compresi i calcio-antagonisti, i β-bloccanti e i diuretici sugli altri outcomes sopra riportati ad eccezione degli eventi renali. La monoterapia con ARBs e la terapia di associazione ACE-i ARBs non mostra vantaggi rispetto ai calcio-antagonisti, ai β-bloccanti e ai diuretici in tutti gli outcomes. Nel sottogruppo di persone con nefropatia diabetica non in dialisi, nessun farmaco, compresi ACE-i e ARBs riduce significativamente gli eventi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause. Tuttavia, secondo l’analisi SUCRA, gli ACE-i risultano migliori rispetto alle altre classi di anti-ipertensivi (compresi gli ARBs) sulla mortalità per tutte le cause, ma non rispetto agli ARBs sugli eventi cardiovascolari. Nelle persone con diabete, solo gli ARBs mostrano di prevenire in maniera significativa gli eventi renali rispetto al placebo (OR 0.82, 95% CI 0.72–0.95). Sia la monoterapia che la combinazione con ACE-i/ARBs si associano ad un aumentato rischio di iperkaliemia. Gli ACE-I hanno un rischio 3.81 volte più elevato rispetto ai calcio-antagonisti (95% CI 1.58–9.20), gli ARBs hanno un rischio 2.08–5.10 volte più elevato del placebo e la combinazione ACE-i/ARBs ha un rischio 4.80–24.5 volte maggiore rispetto agli altri trattamenti. Rispetto a placebo, calcio-antagonisti e β bloccanti, gli ACE-i aumentano significativamente il rischio di tosse (OR 2.90, 95% CI 1.76–4.77; OR 8.21, 95% CI 3.13–21.54 and OR 1.80, 95% CI 1.08–3.00). Non ci sono differenze nel rischio di ipotensione fra tutti i confronti ad eccezione di ACE-i vs. placebo.
Conclusioni: Sebbene gli ACE-I aumentino il rischio di iperkaliemia, tosse e ipotensione, essi risultano superiori agli ARBs e agli altri farmaci anti-ipertensivi, mostrando i maggiori benefici nella prevenzione degli eventi renali e cardiovascolari, della mortalità cardiovascolare e per tutte le cause nelle persone con CKD stadio 3-5 non in trattamento dialitico. Nei pazienti con nefropatia diabetica avanzata gli ACE-I sono superiori agli ARBs nel ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause, ma non nel prevenire eventi renali e cardiovascolari.
Commento: Ben documentati sono i benefici di ACE-i e ARBs nella prevenzione degli eventi cardiovascolari e nella progressione del danno renale, tanto da indurre la comunità scientifica a raccomandare queste classi di farmaci come prima scelta nel trattamento dell’ipertensione nei pazienti con proteinuria e nelle persone con nefropatia diabetica, anche in assenza di ipertensione. Tuttavia, ad oggi, è ancora dibattuto il loro impiego negli stadi più avanzati di malattia renale cronica e l’atteggiamento clinico di prescrizione in questi pazienti è molto variabile. I dati di questa meta-analisi suggeriscono che, nonostante un aumentato rischio di eventi avversi, quali iperkaliemia, tosse e ipotensione, gli ACE-i rappresentano una importante risorsa terapeutica per la prevenzione degli eventi renali e cardiovascolari, della mortalità cardiovascolare e per tutte le cause nelle persone con CKD stadio 3-5 non in trattamento dialitico e ne supportano pertanto il loro impiego. Similmente, nei pazienti con diabete e nefropatia severa, gli ACE-I, seppur non migliorano gli outcome renali e cardiovascolari, riducono la mortalità per tutte le cause, e in questo sono superiori agli ARBs che invece sembrano avere un maggior impatto sulla protezione renale. Alla luce di tali osservazioni, l’impiego di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ed in particolare degli ACE-i, dovrebbe essere promosso anche negli stadi più avanzati di malattia renale cronica, utilizzando appropriati protocolli di prevenzione e/o bilanciamento di un’eventuale iperkaliemia.
A cura di Cristina Bianchi
Zhang Y, He D, Zhang W, Xing Y, Guo Y, Wang F, Jia J, Yan T, Liu Y, Lin S. Drugs. ACE Inhibitor Benefit to Kidney and Cardiovascular Outcomes for Patients with Non-Dialysis Chronic Kidney Disease Stages 3-5: A Network Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. 2020 Apr 24. doi: 10.1007/s40265-020-01290-3
