PLoS One

Premessa: L’associazione tra sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i's) e amputazioni a livello degli arti inferiori rimane ancora poco chiara. Scopo di questa review/metanalisi è stato quello di analizzare trial randomizzati e studi osservazionali per cercare di quantificare tale rischio.
Metodi: E’ stata condotta una ricerca sistematica di alcuni database (PubMed, EMBASE, Scopus e Cochrane Central Register of Controlled Trials) dal Gennaio 2011 a Febbraio 2020  di RCTs e studi osservazionali che includessero le amputazioni degli arti inferiori come endpoint in studio e che confrontassero un SGLT2i e un farmaco attivo o placebo. L’endpoint primario è stato il rischio di amputazioni di arto inferiore; i secondari, invece, il rischio di arteriopatia obliterante agli arti inferiori, le ulcere diabetiche e venose, e il piede diabetico infetto.
Risultati: Sono stati inclusi 12 RCTs e 18 studi osservazionali e di questi 7 RCT riportavano almeno un evento. Tutti e 18 gli studi osservazionali riportavano almeno uno degli endpoint sopra citati. Usando un modello random effects che includesse i 7 RCTs non si è osservata alcuna associazione statisticamente significativa tra esposizione agli SGLT2i e rischio di amputazione, anche se in presenza di una elevata eterogeneità degli studi (n = 424/23,716 vs n = 267/18,737 nel braccio SGLT2i’s e dei controlli rispettivamente; RR 1.28, CI's 0.93-1.76; I2 = 62.0%; p = 0.12) non confermata in una sensitivity analysis usando un modello fixed effects (RR 1.27, 1.09-1.48; I2 = 62%; p = 0.003). Analisi per sottogruppo per molecola riportano un rischio aumentato per canagliflozin vs placebo usando un modello fixed effects (n = 2 RCTs, RR 1.59, 1.26-2.01; I2 = 88%; p = 0.0001), mentre nessun segnale è stato evidenziato per dapagliflozin o empagliflozin (n = 2 RCTs per entrambe le molecole) e nell’unico RCT con ertugliflozin. Nessuna analisi è stata condotta sugli studi osservazionali per la marcata eterogeneità.
Conclusioni: Non ci sono evidenze consistenti per ipotizzare un aumento di amputazioni agli arti inferiori con gli SGLT2i. L’unico RCT che riporta un aumento significativo per canagliflozin è il Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) trial non osservato in latri trial con questa molecola.
Commento: Questa metanalisi affronta un tema molto dibattuto e di attualità, dal momento che, è notizia di pochi giorni fa, , il warning per canagliflozin sul risachio di amputazioni è stato revocato. Inoltre, sempre recentemente, sono usciti i dati del trial DAPA-HF e EMPEROR che potrebbero sostanzialmente modificare le nostre convinzioni (e forse anche le prossime linee guida) in tema di SGLT2i. Infatti, i dati di mortalità di EMPEROR sono molto differenti da quelli ottenuti nell’EMPAREG (e nel DAPA-HF), “normalizzando”l’effetto di questa molecola e allineandolo a quello di dapagliflozin e canagliflozin. Se così fosse, le tre molecole avrebbero non solo simili effetti sugli eventi cardiovascolari, ma presumibilmente anche sulla mortalità. In questo scenario nuovo, essendo decaduto il warning per canagliflozin, tale molecola potrebbe avere una “nuova vita” alla luce sia dei buoni dati del trial CANVAS Program e CREDENCE, sia per la recente possibilità di prescrivere il basso dosaggio nei pazienti con funzione renale moderatamente compromessa.

A cura di Matteo Monami

Heyward J, Mansour O, Olson L, Singh S, Alexander GC. Association between sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and lower extremity amputation: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020 Jun 5;15(6):e0234065. doi:10.1371/journal.pone.0234065. eCollection 2020