Diabetes Care

Razionale e obiettivo: Lo studio si propone di valutare sicurezza ed efficacia di dulaglutide 3 e 4.5 mg/settimana rispetto al tradizionale dosaggio di 1.5 mg/settimana in pazienti con diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllati dalla terapia con metformina.
Metodi: In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio ceco, a bracci paralleli, sono stati randomizzati 1842 pazienti con diabete mellito tipo 2 (HbA1c 8.6%; BMI 34.2 Kg/m2) a ricevere 1.5 mg, 3 mg o 4.5 mg/settimana di dulaglutide per 52 settimane. L’obiettivo primario dello studio era determinare la superiorità di dulaglutide 3 e 4.5 mg rispetto a 1.5 mg nella riduzione di HbA1c dopo 36 settimane di trattamento. Obiettivi secondari erano la variazione del peso, la proporzione di pazienti che raggiungeva HbA1c <7% e la riduzione della glicemia a digiuno (FPG), tutti valutati a 36 settimane di trattamento. Tutti gli end-point sono stati valutati secondo due modalità: treatment-regimen, che non tiene conto di eventuale interruzione del trattamento o dell’impiego di terapie di supporto, e efficacy, che invece considera solo i pazienti che hanno proseguito il trattamento in assenza di terapia di supporto.
Risultati: Circa il 90% dei pazienti ha completato lo studio e poco meno del 90% ha proseguito il trattamento per 52 settimane, senza significative differenze fra bracci di trattamento. A 36 settimane, la riduzione di HbA1c ottenuta con dulaglutide 4.5 mg risultava superiore rispetto a quella ottenuta con dulaglutide 1.5 mg (treatment-regimen: -1.77 vs. -1.54%, differenza fra trattamenti -0.24%, p<0.0001; efficacy: -1.87 vs. -1.53%, differenza fra trattamenti -0.34%, p<0.0001). Dulaglutide 3 mg risultava superiore a 1.5 mg solo se valutata come efficacy, ma non come treatment-regimen. Significativamente più pazienti in trattamento con dulaglutide 4.5 mg raggiungeva valori di HbA1c<7% a 36 settimane, rispetto ai pazienti in trattamento con dulaglutide 1.5 mg. Le variazioni di FPG, HbA1c e la proporzione di pazienti che raggiungeva HbA1c<7% si manteneva pressoché inalterata a 52 settimane di trattamento. Dulaglutide 4.5 mg determinava inoltre una riduzione significativamente maggiore del peso corporeo rispetto a dulaglutide 1.5 mg. (-1.6 Kg, p<0.0001). Per tutti gli end-point valutati si osservava un pattern dose-risposta. Relativamente alla sicurezza, la proporzione di pazienti che ha riportato almeno un evento avverso era simile fra i gruppi di trattamento. Gli eventi avversi più frequentemente riportati erano nausea (1.5 mg: 13.4%; 3 mg: 15.6%; 4.5 mg: 16.4%) e vomito (1.5 mg: 5.6%; 3 mg: 8.3%; 4.5 mg: 9.3%). L’interruzione del trattamento a causa di effetti avversi gastrointestinali era pari a 3.9%, più comune nei gruppi di trattamento con 3 mg (3.4%) e 4.5 mg (3.9%) che nel gruppo in trattamento con 1.5 mg di dulaglutide (1.5%).
Conclusioni: Nei pazienti con diabete mellito tipo 2 in controllo glicemico non adeguato nonostante il trattamento con metformina, il graduale (mensile) incremento di dulaglutide a 3 o 4.5 mg/settimana determina, a 36 settimane di trattamento, un miglioramento del controllo glicemico e una riduzione del peso corporeo maggiore rispetto al mantenimento di dulaglutide 1.5 mg; questi effetti persistono a 52 di trattamento. I benefici delle alte dosi di dulaglutide si ottengono con un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello osservato per dulaglutide 1.5 mg/settimana.
Commento: Secondo quanto suggerito dai risultati di questo studio, l’impiego di dosi più elevate di dulaglutide per il trattamento del paziente con diabete mellito tipo 2 appare promettete. Sebbene la riduzione dei livelli di HbA1c sia dose-dipendente e statisticamente evidente solo per il dosaggio più alto (4.5 mg), il beneficio della titolazione di dulaglutide ad alte dosi appare clinicamente poco rilevante (differenza fra trattamenti -0.24%). Tuttavia, nei pazienti con scarso controllo glicemico (HbA1c ≥8.5%), la dose più elevata di dulagltide (4.5 mg) si dimostra clinicamente più utile (differenza fra trattamenti -0.45%) rispetto al trattamento con la dose standard (1.5 mg), raggiungendo una riduzione di HbA1c rispetto al basale pari a -2.34%. Inoltre, ancora una volta in questo studio, come in altri con GLP-1RA, si evidenzia la persistenza del mantenimento di un buon controllo glicemico nel tempo. Infatti, dopo un anno di trattamento (o molto di più negli studi di outcome cardiovascolare) il controllo glicemico si mantiene costante.
Ancor più interessanti appaiono i dati relativi al calo ponderale, che risultano maggiori con le alte dosi e soprattutto progressivi nel tempo.
Opinione del tutto personale è che il più grande pregio di questo studio sta nell’aver evidenziato e sottolineato l’elevata persistenza in trattamento dei pazienti in studio, prossima al 90%, e di come gli effetti avversi gastrointestinali siano responsabili solo del 3.9% delle interruzioni del trattamento (seppur maggiori nelle alte dosi). Questo dovrebbe stimolare i diabetologici a non sovrastimare i possibili effetti collaterali di questa classe di farmaci, limitandone di conseguenza il loro potenziale impiego.

A cura di Cristina Bianchi

Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz L, Li YG, Yu Z, Milicevic Z, Malik R, Bethel MA, Cox DA. Efficacy and Safety of Dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg Versus Dulaglutide 1.5 mg in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-11). Diabetes Care. 2021 Jan 4:dc201473. doi: 10.2337/dc20-1473