Diabetes & Metabolism Journal

Obiettivo: L'obiettivo di questa meta-analisi è valutare l’efficacia e la sicurezza di farmaci anti-iperglicemizzanti non insulinici come terapia aggiuntiva nel trattamento del diabete mellito tipo 1.
Metodi: E’ stata effettuata un ricerca sistematica su MEDLINE, Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials per identificare gli studi randomizzati controllati pubblicati entro Marzo 2020 che valutassero l’impiego di farmaci anti-iperglicemizzanti non insulinici nel diabete mellito tipo 1, in associazione alla terapia insulinica. E’ stata calcolata la differenza media ponderata e l’intervallo di confidenza al 95% (IC) per valutare la variazione di HbA1c, FPG, PPG. Il rischio di eventi avversi è stato calcolato come rischio relativo (RR) con 95%IC.
Risultati: La meta-analisi ha incluso 57 studi randomizzati, controllati con placebo, in cui all’insulina sono stati associati: metformina (14 studi), inibitori dell’alfa-glucosidasi (AGI, 7 studi), tiazolidinedioni (TZD, 5 studi), agonisti del recettore del GLP-1 (6 studi), inibitori della DPP-4 (6 studi), SGLT-2 inibitori (13 studi) e pramlintide (6 studi). Globalmente, rispetto al placebo, gli agenti anti-iperglicemizzanti in aggiunta al trattamento con insulina riducono significativamente HbA1c (-0.32%; 95%IC: -0.36% - -0.28%) e il peso corporeo (-2.17 Kg; 95%IC: -2.78 Kg - -1.57 Kg). In particolare i farmaci più efficaci nel migliorare il controllo glicemico in associazione all’insulina sembrano essere: metformina (-0.29%; 95%IC: -0.50% - -0.08%), GLP-1 RA (-0.19%; 95%IC: -0.29% - -0.1%), SGLT-2 inibitori (-0.42%; 95%IC: -0.47% - -0.37%), AGI (-0.58%; 95%IC: -0.82% - -0.33%)e pramlintide (-0.26%; 95%IC: -0.41% - -0.11%), ma non DPP-4 inibitori e TZD. I farmaci che riducono maggiormente il peso corporeo in associazione all’insulina sono: metformina (-2.08 Kg; 95%IC: -2.84 Kg - -1.33 Kg), GLP-1 RA (-4.76 Kg; 95%IC: -4.95 Kg - -4.57 Kg), SGLT-2 inibitori (-2.7 Kg; 95%IC: -3.15 Kg - -2.25 Kg) e pramlintide (-1.18 Kg; 95%IC: -2.31 Kg - -0.04 Kg). Rispetto al placebo, l’aggiunta all’insulina di farmaci anti-iperglicemizzanti nel diabete tipo 1, si associa ad una riduzione del dosaggio di insulina (-5.17 unità/die; 95%IC: -6.77 - -3.57 unità/die). Globalmente, nelle persone con diabete tipo 1, rispetto al placebo e in associazione all’insulina, gli agenti anti-iperglicemizzanti aumentano il rischio di ipoglicemie (RR 1.04; 95%IC: 1.01-1.08) e di eventi avversi gastrointestinali (RR 1.99; 95%IC: 1.61-2.46). Il rischio di chetoacidosi risulta aumentato solo in associazione con SGLT-2 inibitori.
Conclusioni: I risultati di questa meta-analisi indicano che rispetto al placebo, l’uso di farmaci anti-iperglicemizzanti in associazione all’insulina nel diabete tipo 1 può portare ad un miglioramento del controllo glicemico, ad una riduzione del peso corporeo e del dosaggio di insulina, ma potrebbe essere associato ad un aumentato rischio di ipoglicemie ed effetti indesiderati gastrointestinali.  
Commento: L’intensificazione del trattamento insulinico nelle persone con diabete tipo 1 è spesso difficile, il timore delle ipoglicemie e dell’aumento di peso determina spesso un dosaggio sub-ottimale dell’insulina e il mancato raggiungimento del target terapeutico. Inoltre, la prevalenza di sovrappeso ed obesità nelle persone con diabete tipo 1 cresce parallelamente al trend della popolazione generale, e potrebbe essere anche correlato a eccessiva insulinizzazione, ipoglicemie ricorrenti e spuntini difensivi. Pertanto, si cerca di migliorare le strategie di trattamento cercando potenziali farmaci aggiuntivi alla terapia con insulina. I risultati di questa meta-analisi suggeriscono che nelle persone con diabete tipo 1 l’aggiunta all’insulina di farmaci anti-iperglicemizzanti può determinare un lieve, ma talvolta non clinicamente significativo, miglioramento del controllo glicemico, abbastanza variabile in relazione al tipo di trattamento associato, una riduzione del dosaggio insulinico, ma anche un minimale incremento del rischio di ipoglicemie. Più rilevante appare, invece, l’effetto dell’aggiunta di farmaci anti-iperglicemizzanti sul peso corporeo, in particolare: metformina, GLP-1 RA, SGLT-2 inibitori e pramlintide. Tuttavia, l’impiego di metformina, AGI, GLP-1 RA e pramlintide aumenta il rischio di effetti indesiderati gastrointestinali; mentre l’associazione con SGLT-2 inibitori espone a rischio di chetoacidosi, spesso euglicemica. Per quanto i dati possano essere incoraggianti, l’implementazione di strategie terapeutiche adiuvanti nel diabete tipo 1 appare ancora lontana e resta ad oggi off-label. A mio avviso, potrebbe essere ancor più interessante capire se, al di là del controllo glicemico e del peso corporeo, affiancare al trattamento insulinico farmaci con comprovato beneficio cardio-renale nel diabete tipo 2, quali GLP-1 RA e SGLT-2 inibitori, possa fornire anche alle persone con diabete tipo 1 una protezione verso lo sviluppo delle complicanze croniche di malattia.

A cura di Cristina Bianchi

Cai X, Lin C, Yang W, Nie L, Ji L. Non-Insulin Antidiabetes Treatment in Type 1 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diabetes Metab J. 2021 Mar 15. doi: 10.4093/dmj.2020.0171