Nature Medicine
Background e obiettivi del lavoro: Tirzepatide è un doppio agonista del recettore del GLP1 e del GIP studiato per il trattamento del diabete tipo 2 e obesità. Dopo i promettenti risultati in termini di calo ponderale e controllo glicemico, questa meta-analisi (pre-specificata) ne valuta la sicurezza cardiovascolare.
Metodi e risultati: gli autori hanno condotto una meta-analisi prespecificata arricchita di diverse analisi esplorative post-hoc, degli studi randomizzati di fase 2 e 3 che avessero confrontato tirzepatide vs. altri comparatori (placebo, insulina glargine, degludec, semaglutide, dulaglutide) per un periodo minimo di 26 settimane. L’obiettivo primario era valutare il profilo di sicurezza cardiovascolare del farmaco, quindi l’insorgenza di eventi CVD maggiori a 4 punti (MACE-4p), inclusivo di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico, ictus e ospedalizzazione per angina instabile. La meta-analisi, basata su dati individuali, è stata condotta con modello di Cox stratificato (in base al livello di rischio cardiovascolare basale dei diversi trial) per valutare gli Hazard Ratio (HR) e intervalli di confidenza dell’effetto di tirzepatide vs comparatori (vedi commenti editoriali per i limiti del modello). Dopo aver incluso 4.887 partecipanti trattati con tirzepatide e 2.328 partecipanti dei gruppi controllo, sono stati individuati 142 partecipanti che avevano sviluppato almeno un MACE-4p (109 da uno studio con popolazione ad alto rischio cardiovascolare e 33 dei sei studi a basso rischio cardiovascolare). Gli HR di confronto tra tirzepatide e controlli erano 0,80 (IC 95%, 0,57–1,11) per MACE-4; 0,90 (IC 95%, 0,50–1,61) per morte cardiovascolare; e 0,80 (IC 95%, 0,51–1,25) per tutte le cause di morte. Complessivamente le analisi stratificate per sottogruppi (per età, sesso, Hba1c, gruppo bianchi vs non-bianchi, uso SGLT2i si/no e paese-USA vs altri paesi) non hanno evidenziato differenze significative dell’effetto di tirzepatide tra questi gruppi, ma tali analisi erano senza dubbio fortemente limitate dal basso potere statistico per riscontrare possibili interazioni. Nel complesso le evidenze dello studio appaiono più forti per i partecipanti ad alto rischio cardiovascolare, mentre in quelli a basso rischio il ridotto numeri di eventi MACE-4p non permette di trarre conclusioni con adeguata forza.
Conclusioni e commenti editoriali: Gli autori concludono sottolineando come il trattamento con tirzepatide non si associ ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari maggiori nei partecipanti con diabete tipo 2 rispetto ai controlli.
Questa prima analisi degli effetti cardiovascolari di tirzepatide è senza dubbio promettente. Gli autori hanno raggiunto l’obiettivo di non inferiorità (l’unico ipotizzabile viste le numerosità in gioco), e le stime degli effetti cardiovascolari appaiono tutte sovrapponibili, o superiori, a quelle delle metanalisi dei trial di sicurezza cardiovascolare condotti sugli altri agonisti recettoriali del GLP-1. Non è tuttavia possibile spingersi oltre nell’interpretazione di questi HR, per almeno 3 buoni motivi a nostro avviso: 1. Gli intervalli di confidenza non lo permettono. 2. La durata media di osservazione è stata di appena un anno. 3. Il modello usato, Cox con stratificazione per classe di rischio cardiovascolare dei trial (Surpass-4: alto rischio e tutti gli altri a basso rischio), presuppone diverse assunzioni: (a) l'omogeneità dell'effetto relativo del trattamento con tirzepatide su MACE indipendentemente dal livello di rischio cardiovascolare basale dei pazienti; (b) l’omogeneità dell'effetto del trattamento con tirzepatide indipendentemente dal farmaco di confronto in ogni studio; e (c) i rischi proporzionali (proportional Hazard) di tirzepatide rispetto al comparatore nel tempo. Se il punto c) è statisticamente valutabile, le prime 2 assunzioni non sono né valutabili (almeno con questi numeri) e neanche biologicamente scontate. Pertanto, meglio non farsi “ingannare” dalle stime puntuali di questi HR. Fortunatamente è solo questione di tempo prima di avere poi risposte più definitive (speriamo). Infatti grazie allo studio SURPASS-CVOT, di confronto con dulaglutide, (Nota bene: finalmente uno studio head-to-head !!) potremo avere risposte più esaustive per la fine del 2024 (quando lo studio è previsto venga terminato).
A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini
Sattar N, McGuire DK, Pavo I, Weerakkody GJ, Nishiyama H, Wiese RJ, Zoungas S. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis. Nat Med. 2022 Mar;28(3):591-598. doi: 10.1038/s41591-022-01707-4. Epub 2022 Feb 24. PMID: 35210595; PMCID: PMC8938269
