Annals of Internal Medicine
Background: È giunto il momento di riconsiderare la terapia di prima linea del diabete? Questo studio real-world fornisce le prime risposte confrontando efficacia cardiovascolare e sicurezza di SGLT2 inibitori e metformina come prima scelta terapeutica nei pazienti con diabete tipo 2.
Metodi e risultati: Questo elegante e approfondito studio real-world ha provato ad emulare un trial clinico che confrontasse l’utilizzo di SGLT2 inibitori vs metformina come prima linea di trattamento in pazienti con diabete tipo 2. Lo studio ha analizzato i dati di 3 grandi database amministrativi americani (Medicare e 2 database di compagnie assicurative) e ha individuato oltre 9.000 pazienti che avessero iniziato SGLT2i e oltre 800.000 pazienti che avessero iniziato metformina. Di questi sono stati poi ottenuti con “propensity score matching” con rapporto 1:2 due gruppi di 8.613 e 17.226 soggetti con caratteristiche cliniche e socio-demografiche quasi completamente sovrapponibili. I due outcome primari erano composti da infarto miocardico, ospedalizzazione per ictus e mortalità (IMA/Ictus/mortalità) e il secondo da ospedalizzazione per scompenso cardiaco e mortalità (HHF/mortalità). Sono poi stati analizzati i singoli esiti insieme ad altri outcome di sicurezza (insufficienza renale acuta, fratture, infezioni genitali, ipoglicemie severe, gravi infezioni vie urinarie, chetoacidosi diabetica, amputazioni arti inferiori). Non si sono osservate differenze sull’incidenza dell’outcome IMA/Ictus/mortalità mentre l’incidenza di HHF/mortalità è risultata minore per gli SGLT2i con un 20% di riduzione del rischio (I.C. 3-44%) che in senso assoluto corrisponde ad una riduzione di 5 eventi per 1000 pazienti all’anno (23.5 nei pazienti in metformina vs 18.3 in quelli trattati con SGLT2i). L’analisi dei singoli outcome ha mostrato poi una riduzione significativa per scompenso cardiaco e nominale per infarto miocardico a favore degli SGLT2i, mentre non sono emerse differenze su mortalità e ictus (quest’ultimo l’unico a mostrare un trend potenziale a favore della metformina). Le numerose analisi di sensibilità hanno confermato i risultati principali dello studio. Tra gli eventi avversi, vi era una tendenza per un minor incidenza di danno renale acuto nei SGLT2i, che invece mostravano un significativo aumento delle infezioni genitali, il cui rischio era più che raddoppiato, con un’incidenza aumentata di 30 eventi per 1000 persone all’anno (24 per metformina vs 54 per SGLT2i), che risultavano per oltre il 99% riscontrate in ambito ambulatoriale.
Commento editoriale: Questo è tra i primi, e forse il più ampio studio che abbia valutato l’efficacia cardiovascolare di farmaci alternativi alla metformina in prima linea del diabete. È stato condotto rigorosamente, e in linea con quanto riportato dalla RCT DUPLICATE initiative (Randomized, Controlled Trials Duplicated Using Prospective Longitudinal Insurance Claims: Applying Techniques of Epidemiology) che si propone di capire come studi real-world non randomizzati possano valutare al meglio l’efficacia dei trattamenti farmacologici. Sono stati attentamente valutati i principali bias (errori sistematici) che vengono a volte commessi in questi studi real-world e per confermare la solidità dei risultati riportati sono state condotte e accuratamente descritte numerose analisi di sensibilità. I risultati vanno a supporto dell’utilizzo degli SGLT2i come alternativi alla metformina in prima linea di trattamento, infatti, a fronte di un incremento delle infezioni genitali, numericamente non trascurabile ma per il 99% di lieve entità, il profilo cardiovascolare appare complessivamente migliore per gli SGLT2i. Cominciano quindi a comporsi i primi tasselli del puzzle, ma è certamente presto per considerare la questione chiusa. Ad esempio, va sottolineato che l’analisi principale è stata eseguita in maniera simile ad un “per-protocol”, ossia Il follow-up veniva chiuso a 60 giorni dall’interruzione del farmaco, aspetto sensato ma che potrebbe forse creare dei bias (ad esempio nel caso uno dei due farmaci venisse più facilmente sospeso nei pazienti più compromessi). L’analisi di sensibilità con approccio “intention-to-treat”, ossia seguendo i pazienti fino 365 giorni anche dopo l’interruzione del farmaco, mostrava un lieve riduzione del beneficio degli SGLT2i vs metformina su HHF/mortalità. Aspetto in parte atteso (il farmaco funziona solo se lo prendi) ma che non permette di escludere eventuali bias. Inoltre, bisogna considerare che in questo studio sono state (comprensibilmente) escluse le persone che avessero iniziato i due farmaci contemporaneamente, e resta quindi irrisolta la domanda relativa ai possibili effetti combinati dei due farmaci sul profilo cardiovascolare (additivi o no?). In ogni caso nuove evidenze arriveranno dal SMARTEST megatrial su dapagliflozin vs placebo (conclusione prevista nel 2025, e solo su pazienti in prevenzione cardiovascolare primaria). Nel frattempo, mentre aspettiamo e cerchiamo nuove evidenze, continuiamo a seguire le linee guida con la metformina in prima linea e il pronto utilizzo dei farmaci cardio-nefro-protettivi senza esitare nell’inerzia terapeutica.
A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini
Shin H, Schneeweiss S, Glynn RJ, Patorno E. Cardiovascular Outcomes in Patients Initiating First-Line Treatment of Type 2 Diabetes With Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Metformin : A Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 May 24. doi: 10.7326/M21-4012. Epub ahead of print. PMID: 35605236
