JAMA Internal Medicine
Background: Nei pazienti in terapia con GLP1-RAs possono insorgere colecistiti e malattie delle vie biliari, ma questi eventi sono davvero causati dai GLP1RAs o sarebbero comunque occorsi? Quanto bisogna preoccuparsene? Questa meta-analisi cerca di mettere luce su questo argomento.
Metodi e risultati principali: In questa ampia meta-analisi si è valutata l’associazione tra utilizzo di agonisti recettoriali dei GLP1 (GLP1-RAs) e incidenza di malattie della colecisti o delle vie biliari (ossia un outcome primario composto da: colecistiti e colelitiasi; litiasi, ostruzione e stenosi del dotto biliare; coliche biliari, fistole, cisti e colangiti). Sono stati inclusi 76 studi clinici randomizzati, sia in pazienti con diabete tipo 2 sia in pazienti obesi, e complessivamente si sono raccolti i dati (aggregati) di 103 371 individui. Sono state condotte diverse sotto-analisi stratificate per gruppo, in particolare divise per dose alta/bassa di GLP1RA (alte se definite pari o superiori a: albiglutide 50 mg /sett; dulaglutide, 1.5 mg/sett; liraglutide 1.8 mg/sett; Semaglutide s.c. 1.0 mg/sett; semaglutide orale 7 mg/giorno). L’uso dei GLP1-RA si associava ad un aumento significativo del 37 % del rischio relativo delle patologie della colecisti e vie biliari (rischio relativo 1.37 con intervallo confidenza 95% da 1.23 a 1.52). Nello specifico l’aumento del rischio relativo per colelitiasi, colecisiti e patologie vie biliari erano rispettivamente del +27%, +36%, e +55%. Tuttavia, in termini assoluti (anche combinando le varie patologie) l’aumento del rischio era complessivamente modesto (2.7 eventi in più per 1000 persone/anno). I dati si confermavano sia nei trial sul calo ponderale (+129%) che sul diabete (+27%), ma il rischio assoluto risultava molto più ampio negli studi sul calo ponderale (11.9 vs 1.3 eventi per 1000 persone/anno). Inoltre, il rischio era influenzato da dose e durata, ed era infatti più evidente negli studi che usavano dosi più alte vs basse (RR 1.56 vs 0.99, p di differenza=0.006) e in quelli di durata più lunga piuttosto che corta (RR 1.40 vs 0.79, p per differenza 0.03).
Conclusioni e commento editoriale: I dati di questa meta-analisi confermano una associazione tra terapia con GLP1RA e un modesto aumento assoluto delle patologie delle vie biliari e colecisti. Tra i possibili meccanismi d’azione (indiretti e diretti) dei GLP1RAs, e quindi a supporto quindi della causalità di questa associazione, c’è il calo ponderale (la colelitiasi aumenta anche dopo diete marcatamente ipocaloriche o post chirurgia bariatrica), la soppressione della secrezione di colecistochinina insieme alla riduzione della motilità biliare e allo svuotamento della colecisti. In più, anche il riscontro di relazione dose-risposta, supporta la possibile relazione causale. D’altro canto, alcuni aspetti impediscono di concludere a favore di una vera causalità, in particolare: possibili survailliance bias, ossia il fatto che questi non fossero outcome prestabiliti e che l’uso dei GLP1Ras sia associato a eventi gastrointestinali noti potrebbe aver aumentato la diagnostica per immagine in questo gruppo e non nei controlli. Inoltre, da notare che la stratificazione per tipo di comparatore (placebo o attivo [cioè altro farmaco]), mostrava un trend (p=0.08) per un effetto visibile solo negli studi vs placebo (RR 1.41) e non vs comparatore attivo (RR 1.03). Non è pertanto scontato che l’effetto sia maggiore nei GLP1RA vs altri farmaci. In ogni caso, anche ipotizzando una vera causalità, questi risultati vanno messi in relazione al contesto clinico e pesando bene i benefici e rischi. Ad esempio, in prevenzione cardiovascolare secondaria per ogni 1000 pazienti con diabete tipo 2 trattati per 5 anni con GLP1RA, si evitano circa 13 decessi a fronte di un possibile incremento di circa 6 eventi tra colecistiti e colelitiasi. Piuttosto, altri studi potrebbero aiutare a capire come mitigare il rischio di questi eventi, ad esempio con titolazione più lenta, associazione con acido ursodesossicolico).
A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini
He L, Wang J, Ping F, Yang N, Huang J, Li Y, Xu L, Li W, Zhang H. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):513-519. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.0338. PMID: 35344001; PMCID: PMC8961394
