Nature Medicine
Background: Le opzioni sono tante, ma sappiamo fare la scelta migliore per il controllo glicemico nel diabete tipo 2? Questo studio pioneristico è il primo a dimostrare come la stratificazione per BMI o funzione renale possa aiutare nella scelta tra sitagliptin, pioglitazione e canagliflozin
Metodi e risultati: Questo trial clinico randomizzato in doppio cieco ha valutato in maniera specifica due ipotesi: 1. se gli individui con BMI>30 kg/m2, rispetto a quelli con BMI≤30 kg/m2, avessero una maggior riduzione di HbA1c con tiazolinedioni (pioglitazione) vs DPP4-inibitori (sitagliptin). 2. Se gli individui con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eVFG) tra 60 e 90 ml/min/1.73m2, rispetto a soggetti con VFG>90 ml/min/1.73m2, avessero una maggior riduzione di HbA1c con DPP4-inibitori (sitagliptin) vs SGLT2-inibitori (canagliflozin).
Per valutare queste ipotesi sono stati inclusi 525 pazienti con diabete tipo 2, in trattamento con metformina o metformina e sulfanilurea. Seguendo un approccio cross-over a 3 vie: ogni paziente veniva trattato, in maniera consecutiva e con ordine casuale con: sitagliptin 100 mg, canagliflozin 100 mg, e pioglitazione 30 mg 1 volta al giorno. Ogni farmaco veniva assunto per 16 settimane prima di passare al farmaco successivo (tutti i pazienti assumevano tutti i farmaci). L’obiettivo primario è stato quello di valutare la differenza dell’HbA1c raggiunta tra i diversi gruppi di stratificazione (per BMI o per eVFG). L’analisi principale ha seguito un approccio “per-protocol”, ossia includendo solo pazienti aderenti al trattamento e con dati disponibili al follow-up (sono state poi svolte anche numerose analisi di sensibilità con approcci alternativi). La mediana dell’HbA1c di partenza era di 69 mmol/mol e dopo trattamento, nel gruppo totale non stratificato dei pazienti, i valori di HbA1c erano simili tra i tre farmaci: pioglitazone (59,6 mmol/mol), sitagliptin (60,0 mmol/mol )e canagliflozin (60,6 mmol/mol )(p = 0,2). Le differenze erano invece significative, e in linea con le ipotesi iniziali, dopo la stratificazione. I partecipanti con BMI > 30 kg/m2, rispetto a BMI ≤ 30 kg/m2, avevano una riduzione di HbA1c pari a 2,9 mmol/mol (IC 95%: 1,0 - 4,8) a favore del pioglitazone rispetto a sitagliptin (n = 356, p = 0,003). Invece i partecipanti con eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2, rispetto ai pazienti con eGFR >90 ml/min/1,73 m2, avevano una HbA1c inferiore di 2,9 mmol/mol (IC95%: 1,2 - 4,6) a favore di sitagliptin vs canagliflozin (n = 342, p = 0,001). Non si sono evidenziate differenze di tollerabilità o di numero totale di eventi avversi tra i 3 farmaci. Gli autori concludono sottolineando come questo studio di medicina di precisione, supporta l'uso di semplici e routinarie misurazioni cliniche per identificare la classe di farmaci in grado di ridurre maggiormente la glicemia in un dato paziente.
Commenti editoriali: Finalmente il primo trial disegnato appositamente come studio di medicina di precisione, ci voleva! Infatti, se da un lato negli individui con malattie cardio-renali preesistenti non ci sono dubbi sulla priorità verso i GLP1ra e SGLT2i, dall’altro per moltissimi altri individui (che possono rappresentare fino all’80% dei pazienti con diabete tipo 2) le attuali raccomandazioni ADA/EASD lasciano più spazio alla scelta tra le diverse classi di farmaci. Questo studio cerca proprio di aiutare i clinici a fare scelte basate sulle evidenze e usando strumenti semplici (VFG e BMI) per massimizzare il controllo glicemico, che non è tutto, ma resta di primaria importanza nel diabete. I risultati, conoscendo i meccanismi d’azione dei farmaci, non sorprendono, ma confermarli in uno studio ad-hoc da grande forza a tutto il filone della medicina di precisione e soprattutto apre la strada verso nuovi studi simili. Tra i punti di forza va evidenziato il confronto intra-individuo (disegno cross-over invece che parallelo dello studio) che aumenta la potenza statistica (a parità di numerosità) ed è più appropriato per trovare il miglior farmaco per ogni singolo paziente. Tra i limiti di tale approccio c’è il possibile effetto “carry-over” ossia “gli avanzi” dalla terapia precedentemente assunta, ma gli autori lo hanno considerato ampiamente. Va considerato poi, che la differenza osservata tra gli strati (non visibile nei gruppi totali) può sembrare limitata (3 mmol/mol) ma potrebbe in realtà significare un ritardo di 3 anni prima di necessitare un passaggio ad una classe aggiuntiva di farmaci. Questo studio presenta dei limiti, tra cui la ridotta generalizzabilità (il 73% dei pazienti erano uomini e il 94% bianchi), la mancanza di valutazione di outcome micro o macro vascolari (che richiederebbe risorse e approcci ben diversi) ma è un ottimo proof of concept. Nuovi studi, magari basati su caratteristiche continue e non dicotomiche dei pazienti e integrando informazioni genetiche, potranno in un futuro prossimo aiutare a migliorare ulteriormente questa stratificazione.
A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini
Shields BM, Dennis JM, Angwin CD, Warren F, Henley WE, Farmer AJ, Sattar N, Holman RR, Jones AG, Pearson ER, Hattersley AT; TriMaster Study group. Patient stratification for determining optimal second-line and third-line therapy for type 2 diabetes: the TriMaster study. Nat Med. 2022 Dec 7. doi: 10.1038/s41591-022-02120-7. Epub ahead of print. PMID: 36477733
