Diabetologia
Background : “La diversa risposta interindividuale ai farmaci è sotto gli occhi di tutti, eppure non abbiamo strumenti per anticiparla e quindi le linee guida non pongono attenzione al problema. Questo studio indaga la variabilità genetica interindividuale nella selezione del farmaco più appropriato nel diabete tipo 2.”
Metodi e risultati: Lo studio di intervento (Study to Understand the Genetics of the Acute Response to Metformin and Glipizide in Humans - SUGAR-MGH) ha misurato nei pazienti con diabete tipo 2 la risposta rapida a metformina (OGTT eseguita dopo 2 giorni di terapia) con l’obiettivo di identificare nuovi marcatori farmacogenetici di diversa risposta ai farmaci ipoglicemizzanti (i pazienti venivano trattati in sequenza anche con glipizide). Gli autori hanno condotto una analisi genome-wide analizzando circa 12 milioni di varianti genetiche su tutto il genoma tra le quali ne sono state identificate 3 significativamente associate a minor risposta terapeutica a metformina. L’effetto di una di queste varianti è stato poi confermato nel trial clinico randomizzato Diabetes Prevention Program (DPP), confermando come i portatori della variante (allele T) sullo SNP rs111770298 T erano caratterizzati non solo da una peggior risposta acuta alla metformina ma anche da peggior HbA1c a 1 anno (0.1% in più). Gli autori hanno poi usato altre risorse (tra cui numerosi database pubblici) per identificare i possibili meccanismi fisiopatologici alla base di tale variabilità genetica, tra questi si è osservato una associazione per alcune varianti con i livelli circolanti di GLP-1, mentre per altre (rs111770298) un possibile ruolo nel metabolismo della leptina. Infine una variante (rs149403252 - non confermata però nello studio DPP) è localizzata sul gene ERC2 che codifica per una proteina CAST, convolta nell’esocitosi calcio-dipendente di neurotrasmetittori, appartenente ad una famiglia di proteine presenti nella beta-cellula e coinvolta nella secrezione di insulina.
Conclusioni e commenti editoriali: Gli autori sottolineano come questo studio rappresenti una “risorsa” (alias: database disponibile online per la comunità scientifica) ben fenotipizzata, densamente genotipizzata e multiancestrale per studiare le interazioni farmaco-geni e scoprire nuove varianti associate alla risposta ai comuni farmaci ipoglicemizzanti e fornire informazioni sui meccanismi di azione alla base di tale variabilità.
A nostro avviso questo studio rappresenta principalmente una proof-of-concept di come la ricerca scientifica debba fare passi avanti per provare ad anticipare la variabilità interindividuale ai farmaci, aspetto che diventerà sempre più essenziale dato il progressivo aumento di nuovi farmaci a disposizione. Gli effetti identificati, per quanto statisticamente significativi sono clinicamente poco rilevanti al momento (0.1% in media di differenza su HbA1c tra i portatori o meno della variante) ma questo non deve scoraggiare, l’integrazione di queste varianti (e di altre che potrebbero essere identificate in futuro) con informazioni cliniche e di altre approcci -omici (esempio di epigenetica) potrebbe davvero portare quel 0.1% di HbA1c a differenza ben più alte. Infine è importante sottolineare come queste varianti erano molto più frequenti nella popolazione di origine africana, e la mancata inclusione di queste popolazioni in questi studi avrebbe impedito l’identificazione di queste varianti. Risulta quindi essenziale sottolineare come gli studi genetici (e non solo) devono sempre di più cercare di includere popolazioni con diverse origini ancestrali/etniche, non solo per garantire l’equità della ricerca scientifica ma anche per favorirne il successo!
A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini
Li JH, Brenner LN et al. Genome-wide association analysis identifies ancestry-specific genetic variation associated with acute response to metformin and glipizide in SUGAR-MGH. Diabetologia. 2023 Jul;66(7):1260-1272. doi: 10.1007/s00125-023-05922-7. Epub 2023 May 26. PMID: 37233759
