The Lancet Diabetes & Endocrinology
Background: “Si può usare la genetica per predire la risposta ipoglicemizzante degli agonisti del GLP1-R? Si! Basta combinare dati real-world e trial clinici randomizzati e continuare la ricerca!”
Metodi e risultati: Attraverso una ampia collaborazione gli autori di questo lavoro hanno unito (meta-analizzato) i dati di diversi studi osservazionali (DIRECT, PROMASTER e GoDARTS) e di trial clinici randomizzati (dagli studi di fase terza HARMONY, su albiglutide e AWARD, su dulaglutide). L’obiettivo era in primis di valutare se 2 varianti missenso (in grado di cambiare aminoacido della proteina) del recettore del GLP1 identificassero pazienti con risposta diversa alla terapia con agonisti recettoriali del GLP1 (GLP1RAs) e inoltre di condurre anche una analisi genomica (GWAS) su milioni di varianti. L’approccio è stato “gold-standard”: sono stati considerati pazienti con origini ancestrali diverse (in totale 4571 pazienti), varianti con diversa frequenza allelica (da comuni a rare), focalizzandosi prima di tutto sui pazienti trattati con GLP1RAs (pre-post) per poi valutare eventuali differenze rispetto ai pazienti non trattati (placebo) o trattati con altre terapie antidiabetiche (metformina, sulfaniluree, pioglitazone e glimepiride). I risultati? Una variante sul GLP1R (rs6923761G→A, (Gly168Ser) e la combinazione di più varianti rare su ARRB1 sono risultate associate in maniera significativa alla risposta ipoglicemizzante degli agonisti del GLP1. I dati sono stati replicati e le stesse varianti non sono risultate associate alla risposta alle altre terapie ma solo ai GLP1RA. Inoltre non è emersa alcuna associazione neanche con il valore di BMI al basale o dopo trattamento, suggerendo pertanto un effetto specifico sul controllo glicemico. L’impatto clinico? Considerando i due locus insieme, l’analisi genetica permette di distinguere il 4% della popolazione con una risposta del 30% superiore ai GLP1RAs rispetto al 9 % con la risposta peggiore (alias 1% vs 1.3% di riduzione assoluta di HbA1c).
Conclusioni e commenti editoriali: Questo studio di farmacogenomica dei GLP1RAs fornisce nuove informazioni biologiche e cliniche sulla risposta ai GLP1RAs. Quando le informazioni genetiche saranno disponibili di routine per tutti, concludono gli autori, gli individui con le varianti di ARRB1 potrebbero beneficiare di un precoce trattamento con i GLP1RAs. A nostro avviso questo studio mostra innanzitutto come la combinazione di dati (già disponibili) da studi real-world e RCTs possa davvero essere un booster per gli studi di medicina di precisione. Siamo solo all’inizio, e lo studio include alla fine “solo” poche migliaia di persone, e identifica “solo” 2 geni significativamente associati alla risposta, ma basterà ampliare la numerosità e l’esperienza ci insegna che si potranno identificare sempre più varianti (e geni) che se combinati identificheranno sempre meglio gruppi di pazienti a risposta estrema, incrementando quindi l’utilità clinica di queste informazioni. Da non dimenticare infine la rilevanza biologica di questi studi se per le varianti su GLP1R non servono spiegazioni, per ARRB1, che codifica la beta-arrestina 1, lo studio ne evidenza il ruolo chiave nel regolare l’attività del recettore GLP1, con un effetto specifico sul controllo glicemico piuttosto che su quello ponderale, ipotizzando quindi un maggior impatto di questa via molecolare a livello beta-cellulare.
A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini
Dawed AY, Mari A et al. Pharmacogenomics of GLP-1 receptor agonists: a genome-wide analysis of observational data and large randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jan;11(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00340-0. PMID: 36528349
