The Lancet Diabetes & Endocrinology

Background: Non sono state finora condotte revisioni sistematiche e metanalisi per analizzare l’impatto delle terapie in grado di modificare il decorso della malattia nelle neodiagnosi di diabete tipo 1 su altri outcome tra i quali quelli metabolici.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno realizzato una revisione sistematica e metanalisi di tutti gli studi clinici randomizzati condotti per verificare gli effetti in termini di outcome metabolici e livelli di C-petide di vari interventi in grado di modificare la progressione della malattia realizzati entro 100 giorni dalla diagnosi di diabete tipo 1 in soggetti adulti e non. Gli esiti analizzati sono stati: AUC C peptide, HbA1c, Fabbisogno insulinico giornaliero (U/kg per die), BETA-2 score, HbA1c aggiustata per dose insulinica, l’indice SUITO e ipoglicemia. Sono stati definiti come trial di successo quelli che hanno riportato un aumento significativo dell’AUC C peptide dopo pasto misto.
Sono stati individuati 21 studi (8 con esito positivo) per un totale di 1315 adulti e 1396 bambini. Negli studi con esito negativo i valori di AUC del C peptide si sono ridotti linearmente fino al 65% ad 1 anno e al 40% a 2 anni dall’arruolamento mentre i valori di HbA1c hanno seguito una curva ad U con un miglioramento di circa 1 punto percentuale nei primi tre mesi e successiva risalita lineare. Negli studi con esito positivo le terapie immunomodulanti sono risultate associate ad un aumento del C peptide nei primi 3 mesi seguito da un suo declino, ma con livelli di C peptide sempre superiori a quanto riportato nei controlli fino a 2 anni. Questo dato è risultato associato a valori di HbA1c inferiori in particolare a 6 mesi dal trattamento con dosi di insulina significativamente minori  rispetto ai controlli, fino a 18 mesi.  Andando a confrontare gli studi con esiti positivi e negativi, le dosi di insulina, anche in seguito ad aggiustamento per HbA1c, sono risultate maggiormente incrementate negli studi con esito positivo verosimilmente per differenze nella popolazione (i pazienti reclutati negli studi con esito negativo avevano un’età superiore ed anche un reclutamento più tardivo rispetto alla diagnosi). Tenendo conto dell’eterogeneità di rilevamento degli episodi ipoglicemici, a dispetto della preservazione dei livelli di C peptide, non è invece emersa alcuna differenza significativa tra trattati e controlli negli studi con esito positivo anche se considerando soltanto gli studi con frequente determinazione della glicemia è emerso un numero complessivo superiore di ipoglicemie a due anni nei soggetti che appartenevano al gruppo di controllo.
Le terapie immunomodulanti efficaci determinano quindi un miglioramento degli indicatori metabolici. Mantenere una secrezione stimolata di C peptide superiore del 20% determina un miglioramento dei valori di HbA1c pari allo 0.5% rispetto ai controlli con una relazione lineare (maggiori livelli iniziali di C peptide e maggiore preservazione del C peptide associati a maggiori miglioramenti dei valori di HbA1c).  
Conclusioni e commento editoriale: Gli autori concludono che analizzando complessivamente le diverse strategie terapeutiche immunomodulanti per il diabete tipo 1 si ottiene una preservazione del C peptide del 29% superiore rispetto ai controlli a 6 mesi nei bambini e del 18% superiore sempre a 6 mesi negli adulti. Gli effetti dopo il trattamento appaiono tempestivi (entro 3 mesi) e gli autori suggeriscono pertanto 6 mesi come durata ideale almeno per gli studi di fase 2. Questo lavoro supporta anche l’uso del valore di AUC del C peptide come marker surrogato di supporto nelle decisioni delle autorità regolatorie.
Nel complesso, questi dati ci aiutano a comprendere complessivamente l’entità e la dinamica degli effetti protettivi delle terapie immunomodulanti per meglio definire trial futuri e anche come, considerando gli effetti attesi, la maggior parte degli studi condotti finora, sia stata sottodimensionata per poter rilevare gli effetti metabolici oltre alla preservazione del C peptide.

A cura di Ilaria Dicembrini e Mario Luca Morieri

Taylor PN, Collins KS et al. C-peptide and metabolic outcomes in trials of disease modifying therapy in new-onset type 1 diabetes: an individual participant meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11: 915–25. Published Online November 3, 2023. Doi: doi.org/10.1016/S2213-8587(23)00267-X