JAMA Cardiology

Metodi e risultati: Gli autori hanno condotto analisi secondarie in 2 studi clinici randomizzati su linagliptin, il trial CARMELINA, che ha arruolato pazienti con diabete avanzato e malattia renale cronica, e il trial CAROLINA, che ha arruolato invece pazienti con diabete in fase precoce. L’outcome primario, composto di MACE a 3 punti più l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, è stato analizzato con analisi di Cox multivariata. L’ipoglicemia è stata definita come valori <54 mg/dl o episodi di ipoglicemia grave. L’associazione tra ipoglicemia ed eventi cardiovascolari successivi (HR 1.23; 95% CI, 1.04-1.46), così come tra eventi cardiovascolari non fatali e ipoglicemia successiva (HR 1.39; 95% CI, 1.06-1.83) si è osservato solo nello studio CARMELINA, ma non nello studio CAROLINA (HR, 1.00; 95% CI, 0.76-1.32 e HR 1.44; 95% CI, 0.96-2.16). Inoltre nello studio CARMELINA non è stata rilevata alcuna associazione tra eventi ipoglicemici ed eventi cardiovascolari riportati nei 60 giorni successivi all’evento ipoglicemico.
Conclusioni e commento editoriale: Lo studio mette in discussione la nozione che l’ipoglicemia sia causalmente associata ad eventi cardiovascolari avversi. Se così fosse si sarebbe dovuto infatti osservare in entrambi gli studi e non solo in quello condotto sulla popolazione più fragile, e inoltre si sarebbe dovuto osservare (almeno un trend) negli eventi cardiovascolari insorti nei 60 giorni successivi all’ipoglicemia. L’associazione tra eventi ipoglicemici e cardiovascolari è invece apparsa in parte bidirezionale e sembra piuttosto legata alla identificazione dei soggetti fragili e a più alto rischio di entrambi gli outcome. Gli autori sottolineano inoltre come nel CAROLINA, i due bracci di intervento (glimepiride vs linagliptin) si differenziavano notevolmente per il minor tasso di ipoglicemia nei pazienti trattati con linagliptin (HR 0.19, 95% CI 0.15-0.23) tuttavia senza differenze significative di superiorità cardiovascolare. Questi dati vanno ad aggiungersi a quelle altre analisi post-hoc di altri trial (ACCORD, ADVANCE, VADT, DEVOTE, TECOS, EXSCEL), dove l’associazione tra ipoglicemia ed eventi cardiovascolari si è osservata prevalentemente solo nelle popolazioni più fragili, senza una chiara relazione temporale, perdendo di significatività dopo aggiustamenti multipli, e inoltre con relazione bidirezionale. Il tutto a supportare quindi l’ipotesi che questa relazione non sia di tipo causale ma piuttosto che sottenda il riscontro di una maggior suscettibilità individuale ad entrambi gli outcome.
Tuttavia, è di primario interesse sottolineare come questa ipotesi non vuole sminuire l'importanza delle ipoglicemie, che restano gravate da numerose conseguenze avverse, sia cliniche che sulla qualità di vita dei pazienti. Resta quindi di primaria importanza favorire le terapie a ridotto/nullo rischio di ipoglicemia, a prescindere dal ruolo causale o meno di questa sulla malattia cardiovascolare.

A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini

Marx N, Kolkailah AA et al. Hypoglycemia and Cardiovascular Outcomes in the CARMELINA and CAROLINA Trials of Linagliptin: A Secondary Analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Cardiol. 2024 Feb 1;9(2):134-143. doi: 10.1001/jamacardio.2023.4602. PMID: 38170502; PMCID: PMC10765314