The New England Journal of Medicine
Razionale: in diversi studi sull’edema maculare diabetico (DME) i farmaci inibitori del VEGF per uso intravitreale (ranibizumab1,2, bevacizumab3, pegaptanib3 e l’ultimo arrivato aflibercept5) si sono dimostrati superiori al laser in termini sia di acuità visiva recuperata che di diminuzione di spessore della retina edematosa.
Obiettivo: nel cosiddetto “Protocollo T”6 del DRCR.net, una rete di centri oculistici statunitensi che conduce trial clinici indipendenti, in questo caso supportati dal National Eye Institute (NEI) e dall’NIH, sono stati confrontati tra loro ranibizumab, bevacizumab e aflibercept in termini di efficacia e sicurezza.
Metodi: 89 centri statunitensi hanno arruolato 660 pazienti diabetici di tipo 1 (10%) e 2 (90%), randomizzati ad assumere uno dei suddetti farmaci (aflibercept 2 mg, bevacizumab 1.25 mg o ranibizumab 0.3 mg). L’outcome di miglioramento dell’acuità visiva, quantificata in numero di lettere su scala ETDRS, era misurato al primo anno, sebbene il follow up sia proseguito fino a 4 anni. L’età media era 61 anni, l’acuità visiva al basale era di 64.8±11.3 lettere (corrispondente a 20/50 su scala Snellen) e lo spessore medio maculare all’Optical Coherence Tomography (OCT) era di 412±130 μm. I 3 gruppi risultavano omogenei dal punto di vista delle principali variabili demografiche e clinico-metaboliche.
Risultati: sono state somministrate in media 13 iniezioni di aflibercept, 10 di bevacizumab e 10 di ranibizumab in base alla valutazione clinica dell’andamento di acuità visiva e spessore maculare. In base a questi criteri, il 37% del gruppo aflibercept, il 56% del bevacizumab e il 46% del ranibizumab ha richiesto un ulteriore trattamento laser tra i 6 e i 12 mesi. A 1 anno il miglioramento medio dell’acuità visiva risultava maggiore per aflibercept (13.3%) che per le altre 2 molecole: bevacizumab (9.7%) o ranibizumab (11.2%). Tuttavia la magnitudo dell’effetto risultava significativamente correlata con l’acuità visiva iniziale, ed era a favore di aflibercept solo per i pazienti con acuità visiva basale minore (<69 lettere, corrispondenti a Snellen <20/50). I pazienti con acuità visiva meno compromessa (69-78 lettere, corrispondenti a Snellen 20/32-20/40) presentavano infatti un eguale recupero indipendentemente dal farmaco in uso. Analogamente, la superiorità di aflibercept sul miglioramento dello spessore maculare dipendeva dal valore iniziale dello stesso. Per tutti i farmaci il beneficio si rendeva manifesto già dalle prime 4 settimane, crescendo poi di poco per il resto dell’anno. Tra gli eventi avversi locali si sono verificati 3 casi di endoftalmite, non tutti a carico dell’occhio trattato, e tra quelli sistemici gravi: morte (1-2%) e complicanze vascolari maggiori (3-5%), indistintamente con i 3 farmaci. Anche il tasso di ospedalizzazione era identico. Applicando un’analisi di evento avverso post-hoc per organo (MedDRA) il ranibizumab sembrava associato a maggiore incidenza di ipertensione.
Potenziali limiti: lo studio non è stato condotto in doppio-cieco. E’ inoltre importante segnalare che in Italia, come in molti altri Paesi, si utilizza un dosaggio di ranibizumab superiore a quello testato nel presente studio (0.5 mg, e non 0.3 mg).
Commento editoriale: questo studio conferma che l’applicazione di iniezioni intravitreali di farmaci anti-VEGF nel DME, ripetute ove necessario ad intervalli mensili e associate a laser, comporta un miglioramento dell’acuità visiva e dello spessore maculare, con molto scarsi effetti collaterali sia locali che sistemici. L’aflibercept andrebbe riservato ai pazienti con peggiori acuità visiva e spessore maculare iniziali. Questo risultato va comunque interpretato tenendo conto del differente dosaggio in uso in Italia del comparator ranibizumab (0.5 mg).
A cura di Massimo Porta e Lorenzo Borio
1. Schmidt-Erfurth U, Lange GE, Holz FG, Schlingemann RO, Lanzetta P, Massin P, Gerstner O, Bouazza AS, Shen H, Osborne A, Mitchell P. Three-year outcomes of individualized ranibizumab treatment in patients with diabetic macular edema: the RESTORE extension study. Ophthalmology 121: 1045-1053, 2014
2. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology 117: 1064-1077, 2010
3. Rajendram R, Fraser-Bell S, Kaines A et al. A 2-year prospective randomized controlled trial of Intravitreal Bevacizumab or Laser Therapy (BOLT) in the management of diabetic macular edema: 24-month data: report 3. Arch Ophthalmol 130: 972-979, 2012
4. Loftus JV, Sultan MB, Pleil AM et al. Macugen 1013 Study Group. Changes in visionand health-related quality of life in patients with diabetic macular edema treated with pegaptanib sodium or sham. Invest Ophthalmol Vis Sci 52: 7498-7505, 2011
5. Do DV, Nguyen QD, Boyer D et al. One-year outcomes of the DA VINCI Study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema. Ophthalmology 119: 1658-1665, 2012
6. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Aflibercept, Bevacizumab or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. N Engl J Med. 2015 Mar 26;372(13):1193-203. doi: 10.1056/NEJMoa1414264. Epub 2015 Feb 18
