Diabetes

Introduzione: I fattori di rischio tradizionali, quali durata del diabete e compenso glicometabolico e pressorio, non rendono conto che parzialmente dello sviluppo delle complicanze microangiopatiche. È clinicamente ben noto che alcuni pazienti ben compensati possono sviluppare complicanze gravi mentre altri rimangono indenni nonostante molti anni trascorsi con pessimo controllo. Queste osservazioni portano a ipotizzare l’esistenza di determinanti genetiche, che però non sono state finora identificate. Poiché la tiamina (vitamina B1), cofattore di tre enzimi chiave del metabolismo del glucosio, è in grado di correggere gli effetti dannosi dell’alto glucosio in vitro e nell’animale, abbiamo ipotizzato che lo sviluppo delle complicanze, o la protezione dalle stesse, possa essere associato a varianti, geneticamente determinate, dei trasportatori della tiamina e alla conseguente maggiore o minore capacità di raggiungere concentrazioni intracellulari sufficienti di vitamina B1 nei tessuti soggetti alle complicanze, quali la retina e il rene.  
Scopo: Identificare la presenza di associazioni fra retinopatia e/o nefropatia gravi e single nucleotide polymorphisms (SNP) nei geni (SLC19A2/3 ed SP1/2) che codificano i due trasportatori specifici noti della tiamina (hTHTR1 e hTHTR2) e i relativi fattori di trascrizione SP1 ed SP2.
Materiali e metodi: Lo studio è stato condotto sulla coorte di 3.546 pazienti con diabete tipo 1 del Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane) Study, il cui DNA genomico era stato precedentemente sequenziato, confrontando soggetti con più di 10 anni di malattia e retinopatia proliferante (PDR) e/o nefropatia terminale (ESRD) con altri che, dopo almeno 20 anni di diabete, non avevano sviluppato complicanze oppure avevano solo lesioni potenzialmente reversibili (microaneurismi e/o microalbuminuria). I risultati sono poi stati replicati nelle due coorti indipendenti del DCCT/EDIC e del Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy (WESDR).
Risultati: Sono stati identificati due SNP nella regione intronica di SLC19A3, che codifica per hTHTR2, i cui alleli minori  erano in forte associazione con il fenotipo combinato PDR/ESRD, risultando protettivi: rs12694743, p=7.51×10-8, OR=0.31 (95% CI: 0.20–0.47) ed rs6713116, p=7.49×10-7, OR=0.26 (95% CI: 0.15–0.44). L’inserimento di HbA1c, BMI, trigliceridi e pressione sistolica come covariate aumentava l’effetto protettivo, dimostrando l’indipendenza dagli altri fattori di rischio noti. La coorte DCCT/EDIC non aveva un numero sufficiente di pazienti con ESRD, mentre in quella del WESDR, seppur meno numerosa, veniva confermato l’effetto protettivo di SLC19A3 che, in metanalisi con FinnDiane, raggiungeva la genome-wide significance (definita come p<5×10-8) sia prima (p=7.14×10-9) che dopo (p=2.30×10-8) correzione per BMI ed HbA1c.
Conclusioni: Varianti genetiche di SLC19A3 sembrano proteggere dallo sviluppo di retinopatia e nefropatia gravi. Questi risultati: 1) rafforzano i dati su un possibile ruolo della tiamina nella patogenesi della microangiopatia, 2) potrebbero aiutare a capire perché certi pazienti sembrano meno soggetti di altri allo sviluppo delle complicanze e, 3) indicare un possibile marcatore genetico di (assenza di) rischio che potrebbe avere applicazioni cliniche.
Commento editoriale: Questo studio, condotto sulle più ampie casistiche oggi disponibili a livello internazionale di pazienti con diabete tipo 1 e genoma sequenziato, mostra per la prima volta con altissima significatività statistica l’associazione di un gene, candidato sulla base di precedenti dati fisiopatologici, con le classiche complicanze microangiopatiche. Rimane da chiarire il significato biologico della mutazione, soprattutto considerando che: 1) lo SNP evidenziato si trova in una regione intronica e pertanto non codificante; 2) il risultato è difforme dall’ipotesi di lavoro in quanto era atteso un effetto di accelerazione, e non protettivo, di una eventuale mutazione; 3) sono state esplorati tratti di 10 kB up- e downstream rispetto ai geni di interesse e non si possono quindi escludere mutazioni in altre regioni del DNA. I risultati comunque aprono nuovi scenari di ricerca sulla fisiopatologia della tiamina e dei suoi trasportatori nel diabete. Inoltre, aspetto non trascurabile, si potrebbe aprire la possibilità di individuare precocemente i pazienti che avranno meno probabilità di sviluppare retinopatia grave e/o ESRD.

A cura di Massimo Porta per il Gruppo di Studio Complicanze Oculari del Diabete

Porta M, Toppila I, Sandholm N,  Hosseini SM, Forsblom C, Hietala K, Borio L, Harjutsalo V, Klein BE, Klein R, Paterson AD, for the DCCT/EDIC Research Group, Groop P-H, on behalf of the FinnDiane Study Group. Variation in SLC19A3 and protection from microvascular damage in type 1 diabetes. Diabetes, 2015