Nature Communications
Razionale: Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) derivate da pazienti stanno diventando molto importanti a causa del loro potenziale utilizzo nel campo della medicina rigenerativa, dello screening di farmaci e nel miglioramento della nostra comprensione della fisiopatologia delle malattie. Il diabete di tipo 1 (T1D) è una malattia autoimmune in cui le cellule beta producenti insulina sono distrutte. Gli studi genetici di associazione con la malattia hanno rivelato che la maggior parte dei loci genetici associati al T1D sono correlati alla funzione del sistema immunitario. Tuttavia, diversi loci sono espressi nelle cellule beta o comunque non sono correlati al sistema immunitario, suggerendo anche un potenziale ruolo di difetti intrinseci delle cellule beta nella patogenesi della malattia, come ad esempio la riduzione della massa e della funzione o la suscettibilità e la risposta allo stress. Recentemente un gruppo di ricercatori guidati dal Prof Melton all’università di Harvard ha descritto la scalabilità della produzione in vitro di cellule beta da iPS. In questo lavoro l’approccio è stato applicato per la prima volta a cellule derivate da un paziente con diabete di tipo 1.
Obiettivo: dimostrare che cellule beta derivate da iPS di pazienti con diabete di tipo 1 hanno una normale funzione e non sono portatrici di difetti intrinseci.
Metodi: Fibroblasti cutanei sono stati ottenuti da pazienti diabetici di tipo 1 e controlli sani e da questi sono state derivate linee di iPS. Cellule beta sono state differenziate dalle iPS utilizzando un protocollo precedentemente pubblicato dallo stesso gruppo. La funzionalità e le caratteristiche delle cellule beta ottenute sono state studiate sia in vivo sia in vitro.
Risultati: La capacità di differenziare cellule beta non è stata diversa in termini numerici partendo da iPS di sani o di pazienti con diabete di tipo 1. Le cellule in entrambi i casi rispondono al glucosio sia in vitro sia in vivo, prevengono il diabete in topi con diabete chimicamente indotto, rispondono ai farmaci antidiabetici quali sulfanilurea, GLP-1 R agonisti, e GCK attivatori. Inoltre, usando un modello di malattia in vitro si è dimostrato che le cellule beta derivate dal paziente diabetico rispondono in maniera adeguata a diverse forme di stress (quali l’esposizione a citochine).
Conclusioni: I dati dimostrano che non ci sono importanti differenze tra le cellule beta derivate da iPS di pazienti T1D rispetto a soggetti sani. Conseguentemente queste cellule possono non essere utilizzate per il trattamento del diabete, lo screening dei farmaci e lo studio della biologia della cellula beta.
Commento: In sintesi, si è dimostrato che cellule beta funzionali possono essere generate da iPS derivate da pazienti T1D in vitro. Queste cellule sono molto simili a quelle che in precedenza sono state differenziate da cellule staminali embrionali o iPS di soggetti sani, anche se non identiche alle cellule beta adulte. La conclusione che le cellule sia però del tutto identiche a quelle del soggetto sano non può essere dedotta integralmente dallo studio. Per esempio è possibile che eventuali difetti o differenze appaiano dopo tempi osservazione in vivo o in vitro più lunghi. Il diabete generalmente si sviluppa per un lungo periodo, e non è stato testato in nessun modo l’effetto dell’invecchiamento. Inoltre, seppur minima, qualche differenza è emersa. Per esempio il gene con la più grande espressione differenziale tra beta cellule differenziate da T1D e normali è TAP1, un trasportatore di peptidi associato con il complesso maggiore d’istocompatibilità che è stato implicato nella patogenesi del T1D. Ad ogni modo la mancanza di gravi deficit osservabili nelle cellule beta derivate da T1D combinata con il loro fenotipo funzionale suggerisce la potenziale utilità di queste cellule autologhe in terapie di sostituzione della funzione beta cellulare almeno per una parte della popolazione di pazienti don T1D. Ulteriori studi devono essere comunque realizzati con una più grande numero di linee di cellule specifiche del paziente prima dell'uso clinico. In combinazione con una strategia per impedire la ricorrenza dell’autoimmunità, queste cellule possono fornire un'alternativa ai correnti approcci di trapianto che devono affrontare anche la risposta alloimmune.
A cura di Margherita Occhipinti e Lorenzo Piemonti
Millman JR, Xie C, Van Dervort A, Gürtler M, Pagliuca FW, Melton DA. Generation of stem cell-derived β-cells from patients with type 1 diabetes. Nat Commun. 2016 May 10;7:11463
