Lancet

Razionale: La fotocoagulazione laser panretinica (PRP) ha rappresentato per più di 40 anni lo “standard of care” nel trattamento della retinopatia diabetica proliferante (PDR), riducendo del 50% il rischio di perdita severa della vista. Tuttavia il trattamento fotocoagulativo laser panretinico può risultare in una acuità visiva finale ridotta e determinare effetti collaterali come restringimento del campo visivo, difficoltà nella visione notturna, perdita della visione dei colori, ridotta sensibilità al contrasto, incremento dell’edema maculare. Recentemente trials clinici hanno mostrato la regressione dei neovasi dopo somministrazione intra-vitreale di farmaci anti-VEGF; in particolare ranibizumab è risultato non inferiore alla PRP in termini di acuità visiva in pazienti con PDR. Fino ad oggi, non erano stati realizzati in pazienti con PDR studi controllati e randomizzati su l’altro farmaco anti-angiogenico, aflibercept, che come ranibizumab,  viene utilizzato con modalità on-label per il trattamento dell’edema maculare diabetico.
Obiettivo: Outcome primario dello studio era valutare cambiamenti dell’ acuità visiva con la migliore correzione (BCVA) dal baseline a 52 settimane nell’occhio in studio nel gruppo di occhi  sottoposti a iniezioni intravitreali di aflibercept rispetto a quelli trattati con PRP. È stata inoltre valutata la sicurezza di aflibercept nei pazienti affetti da retinopatia proliferante.
Metodi: Trial di non inferiorità, multicentrico, prospettico, a doppio-braccio, randomizzato, controllato, di fase 2b. Sono stati arruolati in 22 centri oculistici in UK pazienti  con età >18 anni e  diabete di tipo 1 o 2,  senza edema maculare diabetico e con evidenza clinica di PDR (sia non trattata in precedenza sia con persistenza di neovasi retinici dopo trattamento laser). I pazienti sono stati assegnati con metodo random (1:1) a 2 gruppi di trattamento: aflibercept 2mg (3 iniezioni mensili seguite poi da iniezioni al bisogno) o PRP (eseguito al baseline e, se necessario, in sedute successive).  
Risultati: Sono stati reclutati 232 pazienti (116 per gruppo). Aflibercept ha mostrato non-inferiorità e superiorità rispetto alla PRP (differenza media di BCVA: 3.9 lettere [95% CI 2.3-5.6] p<0.0001). Il numero medio di iniezioni di aflibercept in 52 settimane é risultato pari a 4.4 ± 1.7 (indicando che, dopo le prime 3 iniezioni mensili della “loading phase” sono state necessarie 1 o 2 iniezioni nei 9 mesi successivi). In un numero maggiore di pazienti sottoposti a fotocoagulazione laser rispetto ai pazienti iniettati si sono verificati emorragie vitreali, edema maculare e difetti perimetrici. Il farmaco ha mostrato un buon profilo di sicurezza.
Conclusioni: I pazienti con PDR trattati con iniezioni di aflibercept hanno avuto un outcome funzionale ad 1 anno migliore di quelli trattati con PRP “standard care”.
Commento editoriale: Nelle ultime decadi la PRP ha costituito un trattamento efficace per la PDR, con un ottimo rapporto costi-efficacia, ma caratterizzato comunque da effetti collaterali.
I pazienti con PDR presentano un alto livello di VEGF e pertanto poter ricorrere ad un farmaco anti-angiogenico ha un razionale terapeutico fondato. Il numero di iniezioni medie di aflibercept necessarie per la gestione della PDR è risultato inferiore a quello del primo anno di trattamento con ranibizumab (testato vs PRP nel  Protocollo S del DRCR Network); questa differenza può essere messa in relazione alle diverse caratteristiche dei farmaci o al diverso disegno degli studi, con severità ridotta di retinopatia nello studio CLARITY. Va inoltre sottolineato che ranibizumab è stato utilizzato nel Protocollo americano S in un dosaggio inferiore a quello in uso in Europa (0.3 vs 0.5mg).  Limitazioni di entrambi gli studi e fattori che potrebbero influenzare i risultati sono la modalità di esecuzione operatore-dipendente del trattamento laser e il fatto che il monitoraggio dell’evoluzione dei neovasi sia stata eseguito mediante foto del fondo oculare e quindi con una ridotta sensibilità e superficie retinica indagata rispetto alla fluorangiografia.
Per cui, anche se per milioni di pazienti diabetici l’introduzione degli anti-VEGF come “standard of care” anche per la forma di retinopatia diabetica è promettente, sono necessari ulteriori studi per valutare l’outcome funzionale e anatomico a lungo termine, la sicurezza e il rapporto costi-benefici. Non da poco infatti è il problema esponenzialmente ingravescente dal punto di vista economico e gestionale legato alle terapia intra-vitreali che potrebbero finire per divenire croniche in pazienti spesso in età lavorativa o, ancora peggio, anziani e con complesse co-morbidità.

A cura di Francesco Bandello, Rosangela Lattanzio, Eleonora Corbelli per il Gruppo di Studio Complicanze Oculari del Diabete

Sobha Sivaprasad, A Toby Prevost, Joana C Vasconcelos, Amy Riddell, Caroline Murphy, Joanna Kelly, James Bainbridge, Rhiannon Tudor-Edwards, David Hopkins, Philip Hykin, on behalf of the CLARITY Study Group. Clinical efficacy of intravitreal aflibercept versus panretinal photocoagulation for best corrected visual acuity in patients with proliferative diabetic retinopathy at 52 weeks (CLARITY): a multicenter, single-blinded, randomized, controlled, phase2b, non-inferiority trial. Lancet 2017;389:2193-2203