Journal of Translational Medicine
Background e obiettivo del lavoro: Numerose evidenze hanno dimostrato la relazione tra iperglicemia e neurodegenerazione mediante interazione di diverse pathways molecolari. Inoltre, dati emergenti hanno dimostrato l’efficacia di varie classi di farmaci antidiabetici nella prevenzione della neurodegenerazione. Questo lavoro aveva l’obiettivo di studiare i processi molecolari alla base dell’azione di neuroprotezione di Tirzepatide (TIR).
Metodi: Studio in vitro di valutazione degli effetti di TIR su una linea cellulare di neuroblastoma (SHSY5Y) esposta a concentrazioni di glucosio normali ed elevate. Sono stati studiati marcatori di crescita neuronale (CREB e BDNF), di apoptosi (BAX/Bcl2 ratio), differenziazione (pAkt, MAP2, GAP43 e AGBL4) e insulino-resistenza (GLUT1, GLUT4, GLUT3 e SORBS1). Sono stati inoltre esaminati il potenziale ruolo sulla metilazione del DNA di geni coinvolti in meccanismi di neuroprotezione e modulatori epigenetici di crescita neuronale (miRNA 34a), apoptosi (miRNA 212) e differenziazione (miRNA 29c). La proliferazione cellulare è stata rilevata mediante misurazione del Ki-67 con citometria a flusso.
Risultati: L’analisi ha dimostrato il ruolo di TIR nelle vie molecolari coinvolte nella crescita neuronale, risultando in grado di indurre aumento dell’espressione di CREB e BDNF e di prevenire la down-regulation degli stessi indotta dall’iperglicemia. Inoltre, TIR agisce in senso protettivo sull’apoptosi delle cellule neuronali prevenendo l’incremento dei livelli della proteina BAX in presenza di elevate concentrazioni di glucosio. Ancora, TIR determina un aumento significativo dell’espressione dei marcatori di neurodifferenziazione pAkt, MAP2, GAP43 e AGBL4 a agisce sull’omeostasi glucidica neuronale aumentando l’espressione di mRNA di GLUT3 e GLUT4 e dei livelli proteici di GLUT4 e SORBS1. Infine, TIR è risultata in grado di regolare la metilazione del DNA dei geni di CREB, BDNF, SORBS1 e AGBL4 nelle cellule neuronali esposte ad iperglicemia e l’espressione di miR-34a, miR-212 e miR-29c, modulatori epigenetici coinvolti rispettivamente in crescita, apoptosi e differenziazione neuronale. Nessun effetto su Ki-67 e proliferazione cellulare è stato osservato.
Conclusioni e commento editoriale: La ricerca attuale è orienta a comprendere i meccanismi del segnale insulinico in diversi tipi/circuiti di cellule cerebrali e di come questi vengono alterati nelle malattie neurodegenerative. Pertanto, diversi approcci terapeutici finalizzati a ripristinare la funzione cerebrale dell’insulina sono considerati. Oltre al segnale insulinico, il target dei recettori incretinici presenti a livello cerebrale è una delle strategie più promettenti. In questo contesto, i GLP1-Ras hanno dimostrato efficacia in termini di potenziamento della neurogenesi, contrasto all’apoptosi, protezione dallo stress ossidativo e della neuroinfiammazione in diverse condizioni neurologiche sperimentali e cliniche (doi: 10.1016/j.ejphar.2022.175439). In questo lavoro gli autori mostrano il potenziale del doppio agonista GIP/GLP-R1a nei meccanismi di neuroprotezione documentando un ruolo protettivo nella neurodegenerazione indotta da iperglicemia e insulino-resistenza neuronale. Pertanto, questo studio fornisce nuove informazioni sul potenziale ruolo di TIR nel miglioramento del danno neuronale nel diabete con possibili risvolti clinici per le malattie neurodegenerative centrali e per le neuropatie periferiche.
Fontanella RA et al. Tirzepatide prevents neurodegeneration through multiple molecular pathways. J Transl Med, 2024; 22(1):114. doi: 10.1186/s12967-024-04927-z
