JAMA Ophthalmology
Background ed obiettivo del lavoro: L’edema maculare (EM) è la complicanza delle principali affezioni maculari (retinopatia diabetica – RD -, maculopatia senile neovascolare – nDMLE -, trombosi venosa centrale retinica– TVCR -) che può portare a cecità civile, e raccoglie la più grande attenzione diagnostico-terapeutica in oculistica. I trattamenti più recenti sono gli inibitori del VEGF, sia in forma di anticorpi monoclonali (bevacizumab, ranibizumab) che di proteine di fusione (aflibercept). L’azione di tali farmaci, mutuata dall’oncologia, si esprime, nonostante il vantaggio di una compartimentazione della distribuzione del farmaco, anche a livello sistemico per assorbimento in circolo, influendo sull’incidenza di eventi avversi coagulativi tromboembolismi fino all’infarto miocardico o allo stroke cerebrale, emorragie.
Metodi e risultati principali: Metanalisi di RCT su soggetti trattati con antiVEGF, con considerazione degli eventi avversi e follow-up di almeno sei mesi. Il confronto primario è stato antiVEGF versus controllo (nessuna terapia/placebo/terapia non iniettiva); outcomes secondari sono stati i confronti tra dosaggi e regimi terapeutici. Sono stati presi in considerazione 82 RCT (37 anti-VEGF versus controllo, 24 più dosaggi o regimi dello stesso principio, 21 più dosaggi o regimi di 2 antiVEGF).
Gli outcomes primari (fondamentalmente cardiovascolari) sono stati definiti secondo il protocollo Antiplatelets Trialists’ Collaboration1: una combinazione di IMA non fatale, stroke ischemico/emorragico non fatale, morte per emorragia o cause ignote; le singole complicanze del sopracitato gruppo, ed altre quali emorragie non-oculari, scompenso cardiaco, tromboembolismi venosi, ipertensione arteriosa di nuova insorgenza e proteinuria hanno rappresentato gli outcomes secondari.
Gli antiVEGF (qualsiasi tipo di farmaco, patologia d’indicazione e durata di follow-up) non hanno determinato una maggiore evenienza di eventi cardiovascolari maggiori né di mortalità rispetto ai controlli; da notare un maggior rischio di mortalità, comunque legato alla patologia di base, nel gruppo di pazienti con edemi dovuti a RD; in quelli trattati per edemi da nDMLE o TVCR non si è riscontrata maggiore mortalità.
Quanto agli outcomes secondari, gli antiVEGF non hanno aumentato l’incidenza dei singoli eventi cardiovascolari maggiori; hanno, peraltro (maggiormente il ranibizumab), incrementato il rischio di insorgenza di emorragie non-oculari, soprattutto in pazienti con edema da nDMLE ma senza correlazione con patologie preesistenti.
N.B.: dopo decine di Odds Ratios estremamente analitici e dettagliati quasi per singolo paziente, ci viene detto che la qualità globale delle evidenze per gli outcomes principali e per il rischio di emorragie non-oculari è... bassa! Anche gli angeli mangiano fagioli.
Infine, il confronto tra principi attivi, soprattutto bevacizumab e ranibizumab, non ha dimostrato una significativa maggiore o minore incidenza di eventi maggiori di uno; poca meno ipertensione ma pochi più eventi avversi sistemici col bevacizumab rispetto al ranibizumab.
Il confronto ranibizumab-aflibercept ha dimostrato che il dosaggio non ha influito su mortalità ed eventi cardiovascolari maggiori, ma si è riscontrata una maggiore incidenza di IMA con basso dosaggio di aflibercept (pochi casi, verosimilmente non significativi) ed un minor rischio di stroke ed eventi sistemici con basse dosi di ranibizumab.
Le tipologie di regime (mensile, treat-and-extend, PRN) non hanno influito sugli outcomes.
Conclusioni e commento editoriale: Alla fine della corsa, si conclude che qualsiasi tipo, dosaggio, regime e durata di follow-up per i tre anti-VEGF non comporta un maggior rischio di eventi cardiovascolari maggiori rispetto ai controlli. Un generico aumento di mortalità, non studiato nei dettagli, è stato notato solo nel gruppo dei diabetici, peraltro considerati una popolazione già ad alto rischio.
Altra notizia utile riportata da altro studio2 (il presente non ha aggiustamenti per storia di IMA) è che l’uso di bevacizumab in chi ha avuto un IMA può aumentare la mortalità.
Un punto abbastanza certo è che l’uso di ranibizumab per l’edema da nDMLE aumenta il rischio di emorragie non-oculari; ma anche qui c’è un warning, in quanto non è stato fatto aggiustamento per l’eventuale uso di terapie antitrombotiche, di frequente uso in pazienti diabetici eventualmente affetti da nDMLE, ed in genere nella terza età in presenza di rischio cardiovascolare.
A parte altre dubbie (metodologicamente, per ammissione degli stessi Autori) considerazioni, un dato che finalmente risveglia l’attenzione di chi pensa più alla fisiopatologia che agli OR è che l’assorbimento sistemico dopo iniezione intravitreale è maggiore per il bevacizumab che per il ranibizumab, con corrispondente riduzione del livello plasmatico di VEGF.
Odds Ratios, fisiopatologia, saggezza ed esperienza clinica messi insieme giungono, alla fine dell’articolo, a suggerire che i diabetici sono una popolazione da seguire con maggiore attenzione e che la vigilanza di cardiologi ed oculisti sui pazienti sottoposti a terapia intravitreale deve essere continua: probabilmente, uno studente che abbia appena scoperto che il VEGF serve non solo a creare neovascolarizzazioni catastrofiche nell’occhio, ma anche benefici circoli di compenso in un cuore od altro organo ischemico, giungerebbe alla stessa conclusione: capire che tipologia di paziente si ha davanti ed eseguirne uno studio controllato sì, ma non randomizzato.
1) Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy—I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ. 1994;308(6921):81-106. doi:10.1136/bmj.308.6921.81
2) Hanhart J, Comaneshter DS, Freier-Dror Y, Vinker S. Mortality associated with bevacizumab intravitreal injections in age-related macular degeneration patients after acute myocardial infarct: a retrospective population-based survival analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2018;256(4):651-663. doi:10.1007/s00417-018-3917-9
A cura di Roberto Perilli, Massimo Porta e Paolo Fornengo per il gruppo di studio Complicanze Oculari del Diabete
Ntjam NN, Thulliez M, Paintaud G, Salvo F, Angoulvant D, Pisella PJ, Bejan-Angoulvant T. Cardiovascular Adverse Events With Intravitreal Anti–Vascular Endothelial Growth Factor Drugs A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Ophthalmol. Published online April 15, 2021. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2021.0640
