European Journal of Ophthalmology

Background ed obiettivo del lavoro: L’11% dei diabetici adulti ha un visus inferiore a 20/40, e 191 milioni nel 2030 avranno da combattere la retinopatia (RD), peraltro associata ad un aumento del rischio di mortalità per qualsiasi causa, proporzionale alla gravità della complicanza stessa. Le sue terapie non sono, inoltre, esenti da complicanze e rischi: pertanto, l’approccio migliore si trova anche in questo caso nella prevenzione.
L’importanza della dislipidemia nell’andamento della RD è generalmente sottovalutata, anche se è stato rilevato un influsso positivo dell’uso delle statine sulla necessità di trattamenti, mediato fisiopatologicamente dalla riduzione dello stress ossidativo, della disfunzione endoteliale, della flogosi e dell’angiogenesi.
Il fibrato, in associazione con la simvastatina, ha dimostrato la sua efficacia nel contenimento della progressione della RD (pur senza ridurre l’incidenza della RD più della sola statina) nello studio ACCORD-EYE (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Eye)¹, ma non ha ridotto la perdita visiva moderata; il fenofibrato, in maniera indipendente dal livello di lipidemia, si è dimostrato protettivo nei confronti dei trattamenti laser nello studio FIELD²; le statine più potenti e recenti si sono dimostrate più protettive relativamente alla simvastatina utilizzata nell’ACCORD-EYE, anche se questo aspetto va commisurato con il regime terapeutico oggi meno intenso, e con la scelta attuale di consigliare statine di potenza almeno intermedia (riduzione del colesterolo-LDL del 30-50%) se non elevata (riduzione ≥ 50%, maggiormente indicata in presenza di alto rischio di sviluppare malattia aterosclerotica cardiovascolare; questo gruppo di statine, associato al fibrato, incrementa peraltro la possibilità di complicanze extraoculari).
Metodi e risultati principali: Lo studio opera una metanalisi di 6 studi di coorte (quattro asiatici, un danese, uno statunitense), per un totale di 558.177 pazienti (età media 46-64 anni, prevalentemente di tipo 2), sull’effetto della sola statina (vari principi attivi) nella RD, sintetizzandone i risultati secondo le regole del Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA). Della RD sono stati considerati la stadiazione: proliferante (PDR), non proliferante (NPDR), edema maculare (DME); ed i trattamenti: laser, iniezioni intravitreali, vitrectomia.
Dalla metanalisi è emerso che l’uso di statina è significativamente associato ad una minore incidenza di RD (Hazard Ratio globale 0.67; per i sottotipi: PDR 0.69; NPDR 0.80; DME 0.56). Per tutti i parametri si è rilevata un’elevata eterogeneità tra gli studi. Si è verificata anche una riduzione dei trattamenti (globale: HR 0.72; laser: HR 0.70; iniezioni intravitreali: HR 0.82; vitrectomia: HR 0.64, quest’ultima e la globale soggette ad elevata eterogeneità tra gli studi, ancora maggiore nel caso dell’effetto sulla indicazione al trattamento nei sottotipi di RD).
Conclusioni e commento editoriale: Le statine, tra i farmaci più venduti al mondo, riducono l’incidenza di RD attraverso tre meccanismi: 1) l’inibizione della via del mevalonato, con riduzione della prenilazione e, pertanto, di stress ossidativo, disfunzione endoteliale, flogosi ed angiogenesi, con benefici sulla formazione degli essudati duri; 2) la protezione dell’endotelio con l’azione antiossidante e mediante la soppressione delle metalloproteinasi della matrice, con beneficio sulla barriera ematoretinica; 3) la riduzione dell’inseminazione vitreale da parte di fattori angiogenici.
L’atorvastatina, statina di elevata potenza, ha dimostrato un’azione sulla riduzione della formazione di essudati duri e sulla migrazione dei lipidi intraretinici, con verosimili benefici nel DME.
L’American College of Cardiology e l’American Heart Association hanno raccomandato l’utilizzo, nei pazienti tra i 46 ed i 75 anni, di statine di potenza moderata indipendentemente dal livello di colesterolo-LDL, aumentando la potenza della statina in caso di rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare; mentre i fibrati sono generalmente indicati con trigliceridemia oltre i 500 mg/dL. L’associazione fibrato-statina può risultare nefrolesiva, e dal lavoro emerge che, per quanto riguarda l’RD, l’uso della sola statina (più potente è, meglio è: gli utilizzi più recenti sono di atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 20-40 mg) è sufficientemente protettivo, e non sembrerebbe valere la pena (ma qui gli Autori consigliano “ulteriori studi”) di esporre i pazienti ai rischi di un’associazione con il fibrato.
L’ACCORD-EYE, studio più potente perché randomizzato, dimostra un’efficacia dell’associazione fibrato-statina inconsistente  sull’incidenza, ma presente sulla progressione della RD; la metanalisi che ci viene proposta contrattacca affermando che, però, se si considera la riduzione della necessità dei trattamenti come un outcome surrogato della tendenza alla progressione, anche la sola statina fa la sua parte.
Ed infine, sfibrati dal fibrato, la tentazione di dare una te-statina al muro si accresce con i dubbi e le limitazioni che gli Autori propongono, che li porta a concludere che “…pertanto, una monoterapia a base di statina può essere sufficiente”.
E indovinate cosa ci vuole per togliersi ogni dubbio?...
... ma uno studio randomizzato controllato, naturalmente!
(e l’attenzione per il singolo paziente, raccomanda il Journal!...).

¹⁾ Emily Y. Chew, Matthew D. Davis, Ronald P. Danis, James F. Lovato, Letitia H. Perdue, Craig Greven, Saul Genuth, David C. Goff, Lawrence A. Leiter, Faramarz Ismail-Beigi, Walter T. Ambrosius, For the ACCORD Eye Study Research Group.   The Effects of Medical Management on the Progression of Diabetic Retinopathy in Persons with Type 2 Diabetes: The ACCORD Eye Study.   Ophthalmology 2014 Dec; 121(12): 2443–2451    doi: 10.1016/j.ophtha.2014.07.019
²⁾ A C Keech 1, P Mitchell, P A Summanen, J O'Day, T M E Davis, M S Moffitt, M-R Taskinen, R J Simes, D Tse, E Williamson, A Merrifield, L T Laatikainen, M C d'Emden, D C Crimet, R L O'Connell, P G Colman, FIELD study investigators.   Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial.   Lancet 2007 Nov 17;370(9600):1687-97   doi: 10.1016/S0140-6736(07)61607-9

A cura di Roberto Perilli, Paolo Fornengo e Massimo Porta a nome del Gruppo di Studio Complicanze Oculari del Diabete

Pranata R, Vania R, Victor AA. Statin reduces the incidence of diabetic retinopathy and its need for intervention: A systematic review and meta-analysis. Eur J Ophthalmol  2021 May;31(3):1216-1224. DOI: 10.1177/1120672120922444