American Journal of Transplantation

L’autotrapianto di isole in pazienti sottoposti a pancreatectomia totale per pancreatite cronica  severa  e refrattaria ai trattamenti medici ed endoscopici, rappresenta una terapia capace di mitigare gli effetti della carenza assoluta di beta-cellule pancreatiche preservando una secrezione endogena di insulina. Il successo della procedura è legato a numerosi fattori e gravato dalla progressiva riduzione della funzione delle cellule trapiantate. Numerosi sono  i fenomeni responsabili della progressiva perdita dell’insulino-indipendenza come l’apoptosi cellulare, lo stress indotto dalla procedura di isolamento e preparazione, l’infiammazione innata e l’iperstimolazione secondaria ad iperglicemia. Simili fattori sono noti anche in caso di allo-trapianto di isole.
Negli ultimi anni  gli  analoghi del GLP1  e degli inibitori della DPP-4 sono stati valutati in merito alla capacità di preservare e aumentare la massa beta-cellulare in modelli animali. In particolare in modelli murini la somministrazione di DPP-4 inibitori aumenta la massa beta cellulare nei diabetici di tipo 2 e nei topi resi diabetici mediante streptozocina.
Obiettivo: valutare l’effetto del sitagliptin dopo auto-trapianto di isole in termini di 1) aumento della secrezione endogena di insulina; 2) miglior controllo glicemico dopo l’auto-trapianto, 3) preservazione della massa beta-cellulare; 4) effetti tardivi dopo sospensione del farmaco.
Metodo: Novantadue pazienti, sottoposti ad auto-trapianto di isole tra il settembre del 2010 e il dicembre 2013 presso l’Università del Minnesota, sono stati randomizzati a ricevere terapia con sitagliptin 100 mg/die  o placebo dall’immediato post-trapianto per i successivi 12 mesi e seguiti per ulteriori 6 mesi in  wash-out farmacologico. Sono stati esclusi dal’arruolamento pazienti con diabete noto in fase pre-intervento, glicemia a digiuno > 115 mg/dl e/o HbA1c > 6%. Gli outcome sono stati valutati tra i 12 ed i 18 mesi mediante dosaggio dell’emoglobina glicosilata, Mixed Meal tollerante test,  IVGTT con campionamento frequente.
Risultati: Dei 92 pazienti arruolati, 83 sono stati quelli randomizzati con rapporto 2: 1 nei due bracci di trattamento (59 pazienti in terapia con sitagliptin vs 29 in terapia con placebo). Di questi,  5 (4 nel braccio in terapia con sitagliptin ed 1 nel braccio in terapia con placebo, sono stati persi al follow-up); un  paziente è deceduto tra i 12 ed i 18 mesi nel braccio in terapia con placebo.  Al termine dello studio non sono emerse  differenze nei due gruppi studiati  in termini di insulino-indipendenza risultata del  42% vs 45% rispettivamente nel gruppo in terapia con sitagliptin vs placebo dopo 12 mesi (p=0.82) e del 36% vs 44% dopo 18 mesi (p=0.48). Nessuna differenza nel  fabbisogno insulinico giornaliero né di HbA1c (6.2% vs 6.1 % a 12 mesi , p=0.62 e 6.4% vs 6.3 %  a 18 mesi , p=0.77, rispettivamente nel braccio in trattamento rispetto con sitagliptin vs placebo), né in termini di risposta al pasto misto e all’IVGTT. In nessuno dei due gruppi sono stati osservati eventi avversi legati all’autotrapianto,  durante il follow-up.
Conclusioni: l’utilizzo di inibitori della DPP4 nel trattamento dei pazienti sottoposti ad autotrapianto di isole è da considerarsi sicuro,  ma non sono emerse significative differenze circa la capacità di migliorare gli outcome metabolici  della procedura.
Commento: Sebbene le evidenze scientifiche  circa la capacità degli inibitori della DDP4 siano numerose negli studi pre-clinici, risultati in vivo non sono ancora così chiari nell’uomo. Maggiori evidenze riguardano l’azione del GLP1 o degli agonisti del GLP1 su beta cellule umane.
Il  modello sperimentale preso in esame in questo studio presenta una serie di problematiche connesse con l’intervento chirurgico che non consentono di considerarlo “ideale”:  la resezione di parte del duodeno contestuale alla pancreatectomia totale  genera alterazioni fisiopatologiche  implicate anche  nell’attivazione del  sistema incretinico;  analogamente l’insufficienza esocrina pancreatica post-chirurgica, frequentemente è associata a malassorbimento. Resta pertanto aperto il dubbio che nei pazienti trattati  il farmaco abbia raggiunto concentrazioni efficaci e quindi capaci di aumentare i livelli dei agonisti del GLP1 endogeni.  Se dunque non è possibile associare il mancato effetto ad una mancata azione del farmaco sulla “salute della beta-cellula”,  gli outcome dell’autotrapianto in termini di insulino- indipendenza  (tra il 42 e il 45% in entrambi i gruppi ad un anno dalla procedura, e tra il 26 e il 44% a 18 mesi) e di ripristino di secrezione endogena di insulina (AUC del peptide C  273 ng/dl min a 12 mesi in entrambi i gruppi),  in linea con quanto pubblicato da altri centri  ( Sutton JM et al, Surgety 2010; Webb MA et al. Pancreas 2008; Morgan KA et al. HPB Oxford, 2011), confermano la validità di tale procedura nel trattamento del diabete mellito post-chirurgico.

A cura di  Margherita Occhipinti e Lorenzo Piemonti

M. D. Bellin, G. J. Beilman, T. B. Dunn, T. L. Pruett, D. E. R. Sutherland, S. Chinnakotla, J. S. Hodges, A. Lane, P. Ptacek, K. L. Berry, B. J. Hering and A. Moran. Sitagliptin Treatment After Total Pancreatectomy With Islet Autotransplantation: A Randomized, Placebo-Controlled Study. American Journal of Transplantation 2017; 17: 443–450