The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

Razionale: Una cellula staminale pluripotente indotta (conosciuta anche come iPS o iPSC dall'inglese Induced Pluripotent Stem Cell) è un tipo di cellula staminale generata artificialmente a partire da una cellula adulta, mediante l'introduzione di alcuni geni specifici codificanti determinati fattori di trascrizione che ne inducono la conversione. Le cellule staminali pluripotenti indotte sono per molti aspetti simili alle cellule staminali pluripotenti naturali, come le staminali embrionali, ma anno la virtù di poter essere ottenute da qualsiasi soggetto in qualsiasi età senza sacrificare embrioni. Sulla base di tali proprietà, le iPSC offrono grandi speranze nel campo della medicina rigenerativa: la possibilità di indurne la differenziazione nella maggior parte dei tipi cellulari di un organismo (come ad esempio cellule neuronali, pancreatiche, cardiache ed epatiche), può essere sfruttata nella rigenerazione di tessuti o organi danneggiati.
Obiettivo: Valutare la possibilità di trapiantare tessuti ottenuti da cellule staminali pluripotente indotte nell’uomo.  La fattibilità è stata valutata in un modello di trapianto di un foglio di epitelio pigmentato retinico (RPE) ottenuto da cellule differenziate a partire da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) in un paziente con degenerazione maculare di tipo neovascolare legata all'età.
Metodo: Cellule staminali pluripotenti indotte sono state generate da fibroblasti cutanei da due pazienti con avanzata degenerazione maculare di tipo neovascolare collegata all'invecchiamento e sono state differenziate in cellule di epitelio pigmentato retinico. La tecnica utilizzata per la generazione di iPSCs è stata quella dell’utilizzo di vettori episomiali non integranti.  Le cellule di epitelio pigmentato retinico ottenute sono state valutate per la qualità e la sicurezza prima del trapianto secondo un protocollo molto igido, includente il sequenziamento del genoma, la sua metilazione e l’analisi dell’ espressione genica.
Risultati:  Linee che hanno soddisfatto i criteri per la trapiantabilità sono state ottenute da entrambi i pazienti (due dal paziente #1 e una dal paziente #2). Le cellule di epitelio pigmentato retinico differenziate mostravano un profilo di espressione genica e di metilazione del DNA coerenti con quello del tessuto nativo. Nel caso del paziente #1 la linea ottenuta non mostrava capacità tumorigenica ne mutazioni rilevanti ne integrazione dei fattori di riprogrammazione, per cui è stato possibile utilizzarle nell’uomo. Un intervento chirurgico che ha compreso la rimozione della membrana neovascolare e il trapianto dello strato di cellule autologhe di epitelio pigmentato retinico derivate da iPS sotto la retina è stata effettuato. A 1 anno  dall'intervento chirurgico, il foglio di cellule trapiantate è rimasta intatto, l’acuità visiva non è peggiorata, non si sono evidenziati segni di rigetto, non si è ricreata la membrana neovascolare, nessuna complicazione seria si è evidenziata e non si sono verificati segni di proliferazione incontrollata delle cellule impiantate. Nel caso del paziente #2 le linee ottenute hanno mostrato tre aberrazioni nel DNA (delezioni) in grado potenzialmente di influenzare l'espressione di alcuni geni. Il fatto che una delle tre delezioni era sul cromosoma X (e non in un regione pseudoautosomica) è stato motivo di particolare attenzione data il sesso maschile del paziente. Le cellule derivate hanno comunque passato i test di tumorigenicità ma in via precauzionale si è deciso di non utilizzarle nel trapianto
Conclusioni: Il trapianto autologo di cellule derivate da cellule staminali pluripotenti indotte nell’uomo è fattibile.
Commento editoriale: Lo studio descrive per la prima volta nell’uomo l’utilizzo di cellule autologhe derivate da iPS. Anche se la patologia in cui sono state utilizzate non è il diabete, questo trial clinico apre la strada a altri gruppi che stanno studiando la possibilità di utilizzare queste cellule per la produzione di cellule producenti l’insulina. Ovviamente lo studio ha il limite di descrivere un case report, che seppur con un follow up oramai di 25 mesi, non può ancora dimostrare in assoluto l’affidabilità di queste cellule. A dispetto di questo limite, l’esperienza dimostra come la medicina rigenerativa sia maturata al punto da poter essere utilizzata nell’uomo nei primi studi pilota.

A cura di Margherita Occhipinti e Lorenzo Piemonti

Mandai M, Watanabe A, Kurimoto Y, Hirami Y, Morinaga C, Daimon T, Fujihara M, Akimaru H, Sakai N, Shibata Y, Terada M, Nomiya Y, Tanishima S, Nakamura M, Kamao H, Sugita S, Onishi A, Ito T, Fujita K, Kawamata S, Go MJ, Shinohara C, Hata KI, Sawada M, Yamamoto M, Ohta S, Ohara Y, Yoshida K, Kuwahara J, Kitano Y, Amano N, Umekage M, Kitaoka F, Tanaka A, Okada C, Takasu N, Ogawa S, Yamanaka S, Takahashi M. Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1038-1046. doi: 10.1056/NEJMoa1608368. PubMed PMID: 28296613