Journal of the American Medical Association

Background e obiettivo del lavoro: L’approccio non farmacologico per l’obesità rappresenta il primo step terapeutico, frequentemente insufficiente ad ottenere l’obiettivo desiderato (consistente e, soprattutto, duraturo calo ponderale). Anche le opzioni farmacologiche suggerite dalle linee-guida non garantiscono, quando sospese, il mantenimento del calo ponderale ottenuto in corso di trattamento. L’obiettivo del SURMOUNT-4 era quello di verificare l'effetto del trattamento continuato con la dose massima tollerata (10 o 15 mg/settimanale) di tirzepatide (doppio agonista recettoriale GLP-1/GIP), rispetto al placebo, sul mantenimento della riduzione di peso dopo un iniziale periodo di trattamento in aperto, in soggetti con sovrappeso e obesità.
Metodi e risultati principali: Il SURMOUNT-4, studio di fase 3, multicentrico (70 centri coinvolti in 4 differente nazioni), prevedeva il trattamento open-label con tirzepatide al massimo dosaggio tollerato per 36 settimane, seguito da 52 settimane di trattamento randomizzato, in doppio cieco, contro placebo, in soggetti con BMI≥30 kg/m2 o ≥27 kg/m2 con complicanze correlate all’obesità (ad eccezione del diabete mellito). È importante sottolineare che tutti i pazienti sono stati incoraggiati a seguire uno stile di vita sano (almeno 150 minuti di attività fisica a settimana e dieta ipocalorica) da parte di personale qualificato.
Dopo il primo periodo di trattamento (36 settimane), i soggetti reclutati (n=670) sono andati incontro ad una riduzione media del peso del 20,9%. Dalla randomizzazione, quelli passati a placebo hanno sperimentato un recupero ponderale del 14% e quelli che hanno continuato con tirzepatide hanno ottenuto un’ulteriore riduzione di peso del 5,5% durante il periodo in doppio cieco di 52 settimane. Complessivamente, 300 soggetti (89,5%) che hanno ricevuto tirzepatide per l’intero periodo di studio (88 settimane) hanno mantenuto almeno l'80% della perdita di peso durante il periodo di induzione rispetto al 16,6% che ha ricevuto placebo (p<0,001). La riduzione media complessiva del peso dalla settimana 0 alla settimana 88 è stata del 25,3% con tirzepatide e del 9,9% con placebo. Gli eventi avversi più frequenti, come atteso, sono stati per lo più eventi gastrointestinali da lievi a moderati, che si sono verificati più comunemente con tirzepatide.
Conclusioni e commento editoriale: Gli autori concludono riportando che “nei partecipanti con obesità o sovrappeso reclutati nello studio, la sospensione di tirzepatide ha portato ad un sostanziale recupero ponderale, mentre la prosecuzione del trattamento ha mantenuto e aumentato il calo ponderale iniziale”. Superando l’ovvietà delle conclusioni (prosecuzione della terapia sinonimo di persistenza dell’effetto), va notato che a) il gruppo placebo per 52 settimane ha proseguito un percorso (non farmacologico) ideale per la perdita di peso, cioè counselling specialistico, motivazione costante per mantenere alta la compliance ad una dieta ponderata (deficit di almeno 500 kcal die) e stile di vita attivo (almeno 150’ di attività fisica/settimana). Quindi l’approccio non farmacologico non garantisce la persistenza dei risultati ottenuti con la terapia farmacologica. b. sebbene il 10% dei soggetti trattati andava incontro a recupero ponderale, il beneficio sui fattori di rischio di natura cardiometabolica associati all’eccesso ponderale persisteva nel tempo. c) altri trial con farmaci anti-obesità (STEP 1 e 4 con semaglutide; STORM con sibutramina; BLOOM con lorcaserina) hanno mostrato un graduale recupero ponderale dopo sospensione del trattamento. d) il calo ponderale ottenuto dopo 88 settimane di trattamento (72 settimane nel SURMOUNT-1, doi: 10.1056/NEJMoa2206038) conferma, ancora una volta, che il gap fra intervento chirurgico e farmacologico nel campo delle terapie antiobesità si sta riducendo.
Queste considerazioni conducono ad una conclusione: l’obesità va considerata come una patologia cronica (come ipertensione arteriosa o diabete) e, pertanto, andrebbero messi in atto tutti gli accorgimenti a cui siamo abituati nella nostra pratica clinica: esenzione per patologia, rimborsabilità dei farmaci, etc. Quale sistema assistenziale sarebbe pronto a supportare e sopportare tali costi?

A cura di Gian Pio Sorice

Aronne LJ, Sattar N et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA 2024 Jan 2;331(1):38-48. Doi: 10.1001/jama.2023.24945