Endocrinology

Background e obiettivo del lavoro: La proteina LECT2 (Leukocyte cell-derived chemotaxin 2) è stata inizialmente isolata come fattore chemiotattico dei neutrofili ma ulteriori studi hanno osservato che la LECT2 è una epatochina associata all'obesità che induce la resistenza all'insulina del muscolo scheletrico favorendo l’attivazione di JNK e che i livelli sierici di LECT2 riflettono l'accumulo di lipidi nel fegato.
Sulla base di queste osservazione, gli autori hanno ipotizzato che LECT2 contribuisca alla patogenesi della NAFLD/NASH potenziando l'attività dei macrofagi, soprattutto in condizioni di traslocazione batterica, in presenza di obesità.
Metodi e risultati principali: Sono stati generati topi knockout per LECT2 (LECT2 KO) che sono stato sottoposti a 28 iniezioni di LPS a basso dosaggio per creare un modello di NAFLD/NASH mediato da traslocazione batterica in condizioni di alimentazione con dieta ad alto contenuto di grassi (HFD).
Si osservava che i topi LECT2 KO accumulavano più lipidi nel fegato rispetto ai topi WT e presentavano livelli di steatosi e infiammazione lobulare più elevati, indipendentemente dall'iniezione di LPS.  Inoltre, l'espressione del gene Col1a1 risultava aumentata nei topi LECT2 KO trattati con LPS indicando un incremento di fibrosi nel fegato.
Gli autori hanno quindi valutato possibili modifiche nei segnali infiammatori nel fegato e hanno osservato che i topi LECT2 KO presentavano livelli aumentati della fosforilazione delle proteine NF-κB e JNK e una riduzione della fosforilazione di p38.
I topi LECT2 KO presentavano inoltre un aumento dell’espressione LPS-mediata dei geni F4/80 e Adgre1 nel fegato indicando che la delezione di LECT2 aumentava l'infiltrazione di macrofagi nel fegato. Gli autori hanno quindi indagato le sottopopolazioni di macrofagi valutando i markers F4/80, CD80 (marker per M1) e CD206 (marker per M2). Il numero di macrofagi M1 e il rapporto M1/M2 erano significativamente più bassi nei topi Lect2 KO trattati con LPS rispetto ai topi WT mentre non vi erano differenze significative nel numero di macrofagi M2 tra i due genotipi.
Questi risultati indicavano che la delezione di LECT2 favoriva lo shift dei macrofagi verso la polarità antinfiammatoria.
Conclusioni e commento editoriale: In conclusione, gli autori ritengono di avere identificato nuovi aspetti del gene LECT2 nello sviluppo di NAFLD/NASH mediata dalla traslocazione batterica in seguito a iniezioni di LPS. Infatti, sebbene la delezione di LECT2 ha esacerbato la steatosi favorendo l’accumulo di lipidi e l'infiltrazione dei macrofagi nel fegato, ha però spostato la polarità dei macrofagi verso il fenotipo M2. Pertanto, i topi LECT2 KO non hanno mostrato un fenotipo NASH evidente in questo modello. Questi risultati suggeriscono che LECT2 protegge dall'accumulo di lipidi epatici in condizioni di ipernutrizione e inibisce l'infiltrazione di macrofagi con uno spostamento della polarità verso M1 in presenza di LPS.
Gli autori concludono che sono giustamente necessari ulteriori studi per identificare il meccanismo molecolare dettagliato attraverso il quale LECT2 altera la polarità dei macrofagi infiltranti innescando una condizione di maggiore o minore infiammazione epatica.

A cura di Federica Sentinelli

Tanida R, Goto H et al. LECT2 Deletion Exacerbates Liver Steatosis and Macrophage Infiltration in a Male Mouse Model of LPS-mediated NASH. Endocrinology 2024 May 27;165(7):bqae059. doi: 10.1210/endocr/bqae059