Experimental & Molecular Medicine

Background e obiettivo del lavoro: La proteina legante gli elementi regolatori degli steroli (SREBP)-1c è coinvolta nell'omeostasi dei lipidi cellulari e nella biosintesi del colesterolo e la sua espressione è fortemente aumentata nella steatoepatite non alcolica (NASH). Tuttavia, il meccanismo molecolare mediante il quale SREBP-1c regola la funzionalità epatica e l’attivazione delle cellule stellate (HSC) nei modelli animali di NASH e nei pazienti non è stato completamente chiarito. In questo studio, viene esaminato il ruolo di SREBP-1c nella NASH e i meccanismi molecolari coinvolti nella sua azione.
Metodi e risultati principali: Topi wild-type e knockout per SREBP-1c (1cKO) sono stati alimentati a dieta ricca di grassi/alto contenuto di saccarosio, per generare un modello di NASH indotta da dieta, trattati con tetracloruro di carbonio (CCl4), per indurre fibrosi epatica, e/o sottoposti a sovraespressione di lipocalina-2 (LCN2), gene identificato mediante microArray come ipotetico nuovo target di SREBP-1c. Il ruolo di LCN2 nella progressione della NASH è stato valutato utilizzando epatociti primari di topo, cellule di Kupffer e HSC. È stata esaminata l'espressione di LCN2 nei campioni di pazienti normali e in quelli con NASH.  I risultati mostrano che nel modello murino l’espressione e la secrezione di LCN2 sono aumentate nella fibrosi epatica indotta da CCl4 e che la trascrizione del gene LCN2 è regolata da SREBP-1c. Inoltre, il trattamento nelle HSC primarie di topo con Fe3+-LCN2 coniugata, (holo-LCN2) incrementa l’accumulo di ferro intracellulare e l’espressione genica di una signature correlata alla fibrosi, ma questi effetti non sono osservati nelle HSC 1cKO, indicando che l'espressione e la secrezione di LCN2 indotte da SREBP-1c potrebbero stimolare l'attivazione delle HSC attraverso l'accumulo di ferro. Infine, in pazienti con NASH, l’espressione di LCN2 è fortemente correlata con l’infiammazione e la fibrosi.
Conclusioni e commento editoriale: I risultati ottenuti indicano che SREBP-1c regoli l'espressione del gene LCN2, contribuendo allo sviluppo della NASH e che la ridotta espressione di LCN2 nei topi 1cKO migliori la fibrosi epatica regolando i livelli di ferro intracellulare nelle HSC, suggerendo che SREBP-1c possa regolare i livelli di ferro intracellulare attraverso i suoi effetti sui geni coinvolti nel metabolismo del ferro e stabilendo una nuova connessione tra ferro e metabolismo lipidico. Questi risultati potrebbero portare a nuove strategie terapeutiche per la NASH. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire completamente i meccanismi mediante i quali SREBP-1c regoli il ferro intracellulare al fine di determinare la sua importanza in vari contesti fisiologici e patologici.

A cura di Rossella Manghini

Lee EH, Lee JH et al. Loss of SREBP-1c ameliorates iron-induced liver fibrosis by decreasing lipocalin-2. Exp Mol Med. 2024 Apr 16. doi: 10.1038/s12276-024-01213-2