Diabetologia
Background ed obiettivo dello studio: E’ stato dimostrato che l’intervento di bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB), che ha lo scopo di indurre un calo ponderale in soggetti con obesità severa, può portare alla remissione del diabete di tipo 2 attraverso meccanismi non ancora del tutto noti. L’aumentata secrezione post-prandiale del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) da parte delle cellule L dell’intestino tenue dopo la chirurgia potrebbe essere uno di questi. L’obiettivo di questo studio è dunque valutare modifiche nel trascrittoma di cellule dell’intestino tenue dopo RYGB, potenzialmente coinvolte nella produzione e della secrezione di GLP-1 in vitro e in vivo.
Metodi e risultati principali: Analisi di RNA sequencing su campioni digiunali umani prelevati da 13 soggetti non diabetici e con obesità severa (BMI >50 kg), hanno rilevato la presenza di 164 geni differentemente espressi nei campioni raccolti un anno dopo RYGB a confronto con quelli peri-operatori. I geni maggiormente espressi erano quelli coinvolti nella biosintesi del colesterolo tra cui: INSIG1 (insulin-induced gene 1), SCD1 (stearoyl-CoA desaturase 1), SQLE (squalene exposidase) e SREBF2 (sterol regulatory element-binding transcription factor 2). Analisi di immuno-istochimica sui campioni ileali umani confermava l’espressione delle proteine codificate dai quattro geni selezionati nelle cellule L. Il silenziamento attraverso small interfering RNA (siRNA) o l’inibizione chimica di SCD1, ma non degli altri tre geni selezionati, ha dimostrato in esperimenti in vitro effettuati su linee cellulari di cellule intestinali come GLUTag e STC-1, una riduzione significativa dell’espressione di geni coinvolti nel rilascio e maturazione del GLP1 (Gcg, Pyy, Pcsk1), nonché della secrezione di GLP1 a differenti stimoli. Tale riduzione nel rilascio di GLP-1 dalle cellule intestinali in vitro sembrerebbe essere dovuto a una riduzione del segnale intracellulare del Ca2+ con inefficace depolarizzazione della membrana cellulare. Inoltre, si è scoperto che l'espressione dell'mRNA di SCD1 è regolata dall’esposizione ad acidi grassi non esterificati (NEFA), ma non dal glucosio. Infine, l'espressione genica e l'analisi immunoistochimica di campioni digiunali estratti da un modello murino con delezione selettiva di Scd1 nelle cellule intestinali (iScd1−/−), ha rivelato, a parità di secrezione di insulina e di GLP-1 durante OGTT rispetto ai controlli, una densità di cellule L due volte più elevata e un aumento doppio dell’espressione dell'mRNA del gene codificante per il pro-glucagone (Gcg).
Conclusioni e commento editoriale: Gli autori, attraverso esperimenti in vitro ed in vivo, hanno dimostrato che RYGB è in grado di causare significative alterazioni nell’espressione di geni coinvolti nella biosintesi del colesterolo primo fra tutti il gene SCD1, che codifica per un enzima chiave nella sintesi degli acidi grassi monoinsaturi. Quest’ultimo, la cui espressione è dipendete dai livelli di NEFA, sembrerebbe avere un ruolo chiave nella regolazione della produzione e secrezione di GLP-1 dalle cellule L dell’intestino. Futuri studi su uomo, eventualmente anche in popolazioni di soggetti diabetici, o dopo stimolo con diete a differente contenuto di acidi grassi, potrebbero chiarire il ruolo di questo gene nella remissione del diabete in soggetti obesi dopo chirurgia bariatrica.
A cura di Chiara Maria Assunta Cefalo
Miskelly MG, Lindqvist A et al. RNA sequencing unravels novel L cell constituents and mechanisms of GLP-1 secretion in human gastric bypass-operated intestine. Diabetologia; doi: 10.1007/s00125-023-06046-8
