Cell Reports

Background e obiettivo del lavoro: Il metabolismo del glucosio è essenziale per il corretto funzionamento delle β-cellule pancreatiche. Infatti, durante la glicolisi il glucosio viene convertito in piruvato e, in condizioni aerobie, quest’ultimo entra nel ciclo di Krebs determinando un aumento della produzione di ATP che attiva la machinery molecolare della secrezione insulinica. Questo processo è possibile grazie ai bassi (o assenti) livelli di espressione e attività dell’enzima lattato deidrogenasi A (LDHA) che normalmente trasforma il piruvato in lattato nelle β-cellule pancreatiche. Poiché il lattato è un induttore aspecifico della secrezione insulinica, mantenere bassa la sua produzione è essenziale affinché tutto il piruvato venga convogliato nel ciclo di Krebs, e la secrezione insulinica risulti quindi adeguata alla quantità di glucosio che entra in cellula. Nel presente lavoro, gli Autori cercano di comprendere il ruolo della produzione di lattato sulla secrezione insulinica in isole pancreatiche murine e umane.
Metodi e risultati principali: Per tracciare il metabolismo del glucosio, gli Autori usano glucosio marcato radioattivamente (13C6) associato a metodiche di gas cromatografia, spettrometria di massa e spettroscopia in risonanza magnetica nucleare, in modo da ottenere una mappa ad alta risoluzione del destino metabolico del glucosio a livello β-cellulare. Gli Autori dimostrano che il contributo del piruvato derivante dal glucosio al ciclo di Krebs è simile nelle isole murine e in quelle umane. La conversione del piruvato in lattato da parte della LDHA, rilevata nelle isole pancreatiche di entrambe le specie, è risultata però essere 6 volte più alta nelle isole umane rispetto a quelle murine. Le isole umane esprimono bassi livelli di LDHA, mentre presentano un’espressione β-cellula-specifica dell’isoforma LDHB che catalizza la conversione del lattato in piruvato (reazione opposta rispetto a quella catalizzata da LDHA). Inoltre, l’inibizione chimica di LDHB amplifica la generazione di lattato LDHA-dipendente nelle β-cellule umane e murine, aumentando il rilascio basale di insulina lattato-stimolato anche a bassi livelli di glucosio. A conferma di ciò, mediante analisi di randomizzazione mendeliana, gli Autori dimostrano che, nell’uomo, bassi livelli di espressione di LDHB correlano con elevati livelli di insulina a digiuno.
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio dimostra che, nelle β-cellule pancreatiche l’enzima LDHB funge da freno della produzione di lattato, garantendo che la secrezione insulinica sia finemente regolata in base alle variazioni nella concentrazione di glucosio. Questi dati ci mostrano che il meccanismo molecolare alla base della secrezione insulinica non dipende solo dal metabolismo ossidativo del glucosio, ma è influenzato anche dalle altre vie metaboliche alle quali il glucosio può andare incontro. Lo studio dei livelli di espressione di LDHB potrebbe aprire nuovi scenari di medicina di precisione nel diabete mellito di tipo 2: pazienti con bassi livelli di espressione di LDHB potrebbero essere maggiormente predisposti allo sviluppo del diabete e potrebbero non rispondere (o rispondere poco) a farmaci insulino-sensibilizzanti o secretagoghi.

A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman

Cuozzo F, Viloria K et al. LDHB contributes to the regulation of lactate levels and basal insulin secretion in human pancreatic β cells. Cell Reports. Doi: doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114047