Cell Metabolism
Background e obiettivo del lavoro: Recenti studi di sequenziamento single-cell da isole pancreatiche indentificano una popolazione eterogenea di β-cellule che si distinguono, tra gli altri, per i diversi pattern di accessibilità dei moduli regolatori cis all’interno della cromatina (CRE). L’interazione tra i CRE e i fattori di trascrizione determinanti il lignaggio cellulare (identità cellulare) o attività-dipendenti (funzione cellulare), avviene attraverso meccanismi che non si conoscono ancora completamente. Gli autori di questo studio hanno costruito un atlante single-cell degli stati funzionali della cromatina di isole pancreatiche murine e umane, per identificare i diversi sottotipi di β-cellule caratterizzati da un'alta o da una bassa attività di PDX1 (pancreatic and duodenal homeobox-1 o fattore di trascrizione della somatostatina 1), inclusi CRE non codificanti associati al rischio di diabete di tipo 2.
Metodi e risultati principali: Tramite snATAC-seq sono stati identificati più di 300.000 CRE in circa 20.000 singole cellule insulari, raccolte in 19 cluster definiti in base all’accessibilità della cromatina in prossimità dei geni codificanti gli ormoni insulari canonici. Gli autori riportano che le β-cellule umane con una ridotta attività di PDX1 mostravano un'aumentata accessibilità della cromatina nei siti di legame degli enhancer latenti del fattore nucleare κB (NF-κB), coinvolto nel signaling infiammatorio. In topi ipomorfi per Pdx1 si osservava una derepressione di NF-κB ed una alterata tolleranza al glucosio durante la notte. Analisi tridimensionali in tandem tramite ChIP-seq hanno rivelato che PDX1 silenzia NF-κB a livello degli enhancer coinvolti nella regolazione del ritmo circadiano e nei processi infiammatori, attraverso contatto a lungo raggio con siti cromatinici che coinvolgono SIN3A (transcription regulator family member A), una proteina regolatrice della trascrizione contenente domini accoppiati di elica anfipatica, importanti per le interazioni proteina-proteina. Contrariamente, l'ablazione di Bmal1 nella linea β-cellulare murina Beta-TC-6 interrompeva il legame genome-wide di PDX1 e NF-κB al DNA. Infine, antagonizzando il recettore per l’interleuchina (IL)-1β, un bersaglio di NF-κB, in isole murine e nella linea Beta-TC-6 Pdx1/PDX1-carenti, si osservava un miglioramento della secrezione insulinica.
Conclusioni e commento editoriale: Gli autori descrivono come il fattore di trascrizione PDX1 sia coinvolto nella regolazione dell'eterogeneità funzionale delle β-cellule pancreatiche attraverso la repressione degli enhancer latenti del fattore di trascrizione NF-κB. In particolare, evidenziano che le β-cellule con ridotta attività di PDX1 mostrano un'aumentata accessibilità della cromatina a livello di questi enhancer, che comporta una deregolazione di NF-κB con conseguente attivazione del signaling infiammatorio. Questo studio fornisce una visione nuova sull'eterogeneità funzionale delle β-cellule pancreatiche e identifica in NF-κB un potenziale bersaglio terapeutico per migliorare la secrezione insulinica. Pone, infine, le basi per futuri studi con lo scopo di determinare se la relazione antagonista tra PDX1 e NF-κB sia compromessa nel diabete di tipo 1 o di tipo 2.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Weidemann BJ, Marcheva B et al. Repression of latent NF-κB enhancers by PDX1 regulates β cell functional heterogeneity. Cell Metab. 2024 Jan 2;36(1):90-102.e7. doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.018
