Nature Communications
Background e obiettivo del lavoro: La disfunzione (ridotta secrezione insulinica glucosio-stimolata, GSIS) e la perdita delle β-cellule pancreatiche rappresentano segni distintivi della patogenesi del diabete di tipo 2 (T2D). Il microbiota intestinale è associato a una varietà di malattie, tra cui il diabete. Recenti studi hanno dimostrato che cambiamenti nel metabolismo del microbiota intestinale umano influiscono sulla funzione delle β-cellule pancreatiche. Fattori alimentari, come la colina, la fosfatidilcolina e la L-carnitina vengono metabolizzati dai microbi intestinali per produrre trimetilammina (TMA) che, a livello epatico, viene convertita in trimetilammina N-ossido (TMAO) dall’enzima flavina mono-ossigenasi 3 (Fmo3). Il diabete è associato a livelli plasmatici di TMAO più elevati sia nei topi che nell’uomo. Numerosi studi hanno dimostrato che TMAO è in grado di esacerbare l’insulino-resistenza e, analogamente, topi knockout (KO) per Fmo3 (e quindi con ridotti livelli di TMAO) sono protetti dall’insulino-resistenza indotta da una dieta grassa. Tuttavia, ancora non è noto se TMAO sia in grado di danneggiare direttamente le β-cellule pancreatiche
Metodi e risultati principali: Nel presente lavoro, gli autori dimostrano che livelli di TMAO paragonabili a quelli riscontrati nei pazienti diabetici, sono in grado di ridurre la GSIS nelle cellule MIN6 e nelle isole murine e umane, senza alterare i livelli di contenuto insulinico e la vitalità cellulare. Analogamente, topi nutriti con una dieta ricca di colina, che sperimentano un incremento dei livelli circolanti di TMAO, mostrano una ridotta GSIS, sia in vivo che ex vivo nelle isole pancreatiche isolate, senza alterazioni della sensibilità insulinica. Le isole pancreatiche di tali topi risultavano ridotte in numero, mostravano una forma irregolare, apparivano atrofizzate, infiltrate da cellule infiammatorie ed erano caratterizzate da un ridotto contenuto insulinico e una ridotta massa β-cellulare. A conferma del ruolo di TMAO nel danno β-cellulare, topi KO per Fmo3 nutriti con colina non mostravano una riduzione della GSIS. La capacità di TMAO di ridurre la GSIS sembrerebbe quindi dipendere da una riduzione infiammazione-mediata dei canali Serca che sono responsabili dell’uptake di Ca2+ dal citosol al reticolo endoplasmatico. Quando i livelli dei canali Serca sono ridotti, i livelli di Ca2+ citoplasmatico sono costitutivamente alti e le β-cellule perdono la loro capacità di secernere insulina in risposta al glucosio. Parallelamente, gli autori dimostrano che TMAO riduce la massa β-cellulare promuovendo i processi di apoptosi e dedifferenziamento. Infine, gli autori provano che il KO di Fmo3 in topi diabetici (db/db) migliora la GSIS e previene la perdita di massa β-cellulare.
Conclusioni e commento editoriale: In conclusione, il presente studio dimostra che il metabolita TMAO, derivante dal metabolismo della colina a livello del microbiota intestinale, modula direttamente la funzione e la massa delle β-cellule pancreatiche sia in vitro che in vivo. L'inibizione di TMAO/Fmo3 potrebbe quindi rappresentare una nuova strategia terapeutica anti-diabete per contrastare la perdita di massa funzionale β-cellulare.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Kong L, Zhao Q et al. Trimethylamine N-oxide impairs β-cell function and glucose tolerance. Nat Commun. 2024 Mar 21;15(1):2526. doi: 10.1038/s41467-024-46829-0
