Journal of Clinical Investigation

Background e obiettivo del lavoro: Dato il crescente numero di soggetti affetti da diabete di tipo 2 (DT2) a livello globale, l’identificazione dei meccanismi molecolari che sono alla base del DT2 rimane un punto cruciale per capire perché la β-cellula non sia più in grado di rispondere ad un’aumentata richiesta di insulina. Gli autori di questo studio hanno analizzato il trascrittoma di un’ampia serie di isole pancreatiche ottenute da donatori non diabetici (ND) e con DT2, per individuare possibili nuovi/non ancora identificati regolatori della secrezione insulinica, implicati nella disfunzione β-cellulare.
Metodi e risultati principali: Dall’analisi del profilo di espressione di 177 preparati di isole (138 ND e 33 DT2), 395 geni sono risultati differenzialmente espressi (DEGs) nelle isole DT2, di cui 228 iperespressi e 167 ipoespressi. Tra questi, erano inclusi geni già noti dalla letteratura come CHL1, GLRA1 e IAPP coinvolti nei processi di adesione cellulare e nella secrezione insulinica, e geni di nuova scoperta, come OPRD1 e TET1, implicati nella secrezione insulinica e nei processi di differenziazione β-cellulare, la cui espressione è risultata ridotta in isole DT2. PAX5, coinvolto nella regolazione delle regioni aperte della cromatina e nei processi di metilazione del DNA, é invece risultato iperespresso nelle isole di donatori DT2. Gli autori hanno poi voluto investigare sul ruolo dei DEGs individuati, studiandone la possibile relazione con parametri metabolici e, in vivo, con l’effetto sull’omeostasi del glucosio. Correlando i DEGs individuati con i valori di emoglobina glicata (HbA1C) di soggetti senza diagnosi di diabete, è stato osservato che circa il 40% dei DEGs era associato a diversi intervalli di valori di HbA1C, suggerendo che la differenza di espressione può rappresentare un fattore predisponente all’insorgenza del DT2. Inoltre, i dati ottenuti in vivo da diversi ceppi di topi knock-out, hanno evidenziato il possibile ruolo dei DEGs identificati nell’omeostasi del glucosio e nella regolazione della composizione corporea. Alcuni DEGs di nuova scoperta sono poi stati selezionati, in base al loro livello di espressione, per validarne il possibile contributo a livello funzionale. In isole ND, il silenziamento di alcuni dei geni con basso livello di espressione, tra cui CHL1, OPRD1 e SLC2A2, determinava un’alterata secrezione insulinica in risposta a glucosio, così come l’iperespressione di Pax5 nella linea cellulare INS1 β, in linea con l’upregolazione di PAX5 osservata nelle isole DT2. Gli autori hanno quindi ulteriormente esplorato i possibili effetti di Pax5 direttamente sulle β-cellule, dimostrando che l’iperespressione del gene determinava una riduzione della funzionalità mitocondriale e una riduzione della vitalità nelle INS1 β, provandone il suo ruolo come regolatore trascrizionale dei DEGs DT2-associati in isole umane.
Conclusioni e commento editoriale: In questo studio sono stati confrontati i trascrittomi di un’ampia serie di isole ottenute da donatori ND e con DT2, mettendo in evidenza nuovi potenziali geni candidati implicati nella fisiopatologia del diabete di tipo 2. Tra questi, PAX5 sembra avere un importante ruolo di regolatore trascrizionale dei DEGs DT2-associati e la sua iperespressione osservata in isole ottenute da DT2 può contribuire a spiegare l’alterata secrezione insulinica alla base della disfunzione β-cellulare. Futuri studi potrebbero mirare a studiare l’effetto di alcuni dei DEGs identificati anche in altri tipi cellulari endocrini, attraverso, ad esempio, manipolazione genica in linee di α cellule. Inoltre, sarebbe utile poter includere ulteriori preparati di isole, ottenute anche da donatori di etnie diverse, per studiare come condizioni differenti possano influenzare l’espressione genica delle isole nel DT2.

A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman

Bacos K, Perfilyev A et al. Type 2 diabetes candidate genes, including PAX5, cause impaired insulin secretion in human pancreatic islets. J Clin Invest. 2023 Feb 15;133(4):e163612. doi: 10.1172/JCI163612