Clin Transplant
L’associazione di tacrolimus e micofenolato rappresenta il cardine della terapia immunosoppressiva di mantenimento nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e rene-pancreas. Sebbene siano disponibi-li varie formulazioni del tacrolimus, due sono le formulazioni generalmente usate: il Prograf che si somministra due volte al giorno e l’Advagraf, una preparazione a lento rilascio somministratata una volta al giorno. Quest’ultima preparazione offre il vantaggio di favorire la compliance e ridurre la va-riabilità di assorbimento del farmaco a livello di stomaco, duodeno e digiuno, specialmente nei pa-zienti con problemi di motilità intestinale. Il Micofenolato viene idrolizzato nella sua formulazione attiva (acido micofenoclio) e la biodisponibilità è legata alla concentrazione del tacrolimus. Sebbene vari studi confermino che Advagraf e Prograf garantiscano la stessa efficacia e simile effetti sulla farmacocinetica dell’acido micofenolico, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, non esistono dati circa l’utilizzo di Advagraf nei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas oltre che rene. Il trapianto di pancreas infatti è più immunogeno rispetto a quello di rene e richiede una terapia immunsoppres-siva più intensa per prevenire il rigetto.
Materiali e Metodi: Prograf e Advagraf sono stati valutati in uno studio prospettico randomizzato cross-over in 21 pazienti sottoposti a trapianto combinato rene-pancreas. I pazienti arruolati erano stati trapiantati almeno da 1 anno e presentavano valida funzione renale (GFR almeno superiore a 30 ml/min/1.73 m2 e medio 65.3± 16.4 ml/min/1.73 m2) e pancreatica (normoglicemici e insulino-indipendenti), in terapia con Micorfenolato Mofetile (500-1000 mg due volte al giorno) e livelli di tacrolimus tra 3 e 10 ng/ml, oltre al prednisolone (5 mg). I pazienti hanno eseguito il cross-over do-po 3 mesi dall’arruolamento. La posologia di Micofenolato e prednisolone è stata mantenuta stabile per tutti i 6 mesi di durata dello studio. La posologia iniziale di Advagraf è stata la stessa, con con-versione 1:1 e gli aggiustamenti posologici sono stati eseguiti per mantenere la concertazione di ta-crolimus nel range desiderato. I prelievi sono stati eseguiti al baseline, e a 2, 6, 12, 18 e 24 settimane, valutando oltre alla concertazione del tacrlimus, creatina, amilasi, glucosio e colesterolo. A 3 e sei mesi è stata valutata l’area sotto la curva di concentrazione di acido micofenolico. L’efficacia “im-munosoppressiva” è stata valutata quantificando il rilascio di ATP da parte dei linfociti T CD4+ nel sangue periferico tramite Cylex Immuknow assay (range considerato compreso tra 225-525 ng/ml)
Risultati:Nel corso dello studio sia la posologia che la concentrazione del tacrolimus è risultata para-gonabile nei due gruppi sia durante utilizzo di Prograf che di Advagraf (p=0.76, R2 = 0.056). Dei 21 pazienti, 10 hanno richiesti aggiustamenti posologici. Dei pazienti che all’arruolamento hanno prose-guito al terapia con Prograf, in 2 su 10 è stato necessario eseguire un aggiustamento posologico du-rante i 3 mesi con variazione della posologia di 0.75 mg± 0.34; dei pazienti che hanno eseguito lo switch della terapia ad Advgraf, in 8 su 21 pazienti sono stati necessari 9 aggiustamenti posologici, con una modifica della posologia di 1.28 mg± 0.63. Durante il cross-over ritornando da Advagraf a Prograf 2 di 11 pazienti ha richiesto 10 aggiustamenti posologici di circa 1.15 mg± 0.61. L’area sot-to la curva dell’acido micofenolico è rimasta simile nelle 12 settimane dello studio (p=0.9966). L’attività ATPasica non è risultata diversa nei due gruppi durante il trattamento. Non sono stati re-gistrati episodi di rigetto e la funzione degli organi trapiantai si è mantenuta nelle 12 settimane di osservazione
Conclusioni: Anche nel trapianto combinato rene-pancreas lo switch da Prograf ad Advagraf si è dimostrato ragionevolmente sicuro ed efficace, sebbene sia necessario un attento monitoraggio per ottimizzare gli aggiustamenti terapeutici (che tuttavia hanno riguardato il 50% dei pazienti arruolati).
Commento: Lo studio, seppur analizzando una casistica piccola e per breve periodo di osservazione affronta un argomento comune alla clinica dei pazienti sottoposti a trapianto rene-pancreas dove, se comunemente i pazienti neo-trapiantati vengono subito introdotti alla terapia con Advagraf, sono ancora molti quelli che eseguono da anni terapia con Prograf. Come emerge nello studio non esiste una omogeneità tra i vari centri trapianti rispetto ai valori “target” della concentrazione di tacrolimus nel trapianto di pancreas e anche nella casistica riportata i due centri, che hanno arruolato i pazienti, utilizzavano concentrazioni di riferimento diverse (uno tra 3 e 6 ng/ml. l’altro tra 5 e 10 ng/ml), ridu-cendo la portata della valutazione circa l’efficacia di immunosoppressione. Quel che chiaramente emerge è che se il passaggio da una formula a doppia giornaliera rispetto alla somministrazione unica rappresenta un inequivocabile vantaggio, lo switch deve essere eseguito sotto stretto monitoraggio.
A cura di Margherita Occhipinti e Lorenzo Piemonti
Cattral M, Luke S, Knauer MJ, Norgate A, Schiff J, Muirhead N, Luke PP. Randomized Open La-bel Cross over Assessment of Prograf vs. Advagraf on Immunosuppressant Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Simultaneous Pancreas-Kidney Patients. Clin Transplant. 2017 Dec 20. doi: 10.1111
