The Lancet Diabetes & Endocrinology

Background e obiettivo del lavoro: Il diabete è una malattia complessa con un continuum fenotipico quasi estremo con ampia variabilità fisiopatologica e differente rischio di complicanze, malattia cardiovascolare e mortalità; un nuovo approccio potrebbe fornire una cartina per orientarsi.
Metodi e risultati principali: Usando analisi statistiche di tipo “reverse graph embedding” in “minimal spanning tree structure” gli autori hanno analizzato nove variabili cliniche/laboratoristiche in 927 pazienti dello studio German Diabetes Study (18-69 anni, nuova diagnosi di diabete, no autoimmunità GAD) seguiti con un follow-up longitudinale fino a 16 anni. Le variabili scelte per valutare i differenti endotipi erano: sensibilità insulinica, secrezione insulinica (test da carico orale e intravenoso), adiposità e distribuzione tessuto adiposo (misurato con risonanza magnetica), marker di infiammazione, test cardiopolmonare, normalizzate per età e sesso. I pazienti venivano seguiti con adeguamenti di terapia, controllo dei fattori di rischio cardiovascolare e screening delle complicanze. Il grafico mostra i gradienti degli endotipi, essendo questi tanto più marcati quanto più si allontanano dal centro. Gli estremi mostrano due grandi gruppi con caratteristiche e traiettorie cliniche differenti: il gruppo in basso a destra, caratterizzato da severa insulinoresistenza, obesità, steatosi epatica, dislipidemia aterogenica ed infiammazione sistemica mostravano maggiore rischio di sviluppo di piede diabetico, malattia cardiovascolare e depressione, dimostrano un rischio di morte cardiovascolare e totale aumentato. L’altro estremo, in alto a sinistra, era caratterizzato da pazienti con difetto precoce di secrezione insulinica e normale sensibilità insulinica, che vanno incontro a complicanze microvascolari ed in particolare nefropatia e neuropatia. L’endotipo al centro rispecchia il diabete correlato all’obesità, con minore caratterizzazione di complicanze. I pazienti con ipertensione alla diagnosi di diabete o che svilupperanno ipertensione arteriosa sono più proni ad andare incontro a scompenso cardiaco a funzione sistolica preservata; i pazienti con endotipo da elevata insulinoresistenza hanno un maggiore rischio di scompenso a funzione sistolica ridotta. Il controllo glicemico alla diagnosi non ha potere predittivo, dipendendo maggiormente dalle terapie e gestione successivi. La capacità cardiopolmonare aveva distribuzione omogenea, ma mostrava che gli individui più attivi si collocano nella parte superiore dell’albero.
Conclusioni e commento editoriale: Questo approccio basato su di un algoritmo derivato da semplici variabili cliniche e di laboratorio permette una profonda caratterizzazione metabolica dell’eterogeneità fenotipica del diabete di nuova diagnosi, suggerendo distinti endotipi clinici proni a sviluppare specifiche complicanze. In particolare, l’elevata insulinoresistenza e l’obesità viscerale predispongono alle malattie cardiovascolari, alla morte precoce e allo scompenso a funzione ridotta, la scarsa secrezione insulinica è associata a sviluppo di complicanze microvascolari, mentre la presenza di ipertensione è associata a nefropatia e scompenso a funzione preservata. L’albero così generato può essere usato come una cartina che facilita la predizione differenziale del corso della malattia, delle complicanze e della mortalità, partendo da pochi e semplici tratti fisiopatologici caratterizzati al momento della diagnosi. Un approccio di questo tipo favorisce la medicina di precisione, suggerendo follow-up diversificati per differenti endotipi e semplificando le decisioni cliniche di prevenzione e cura, considerando l’armamentario terapeutico oggi disponibile che permettebbe una vera personalizzazione della terapia diabetologica per prevenire le complicanze.

A cura di Lorenzo Nesti

Schön M, Prystupa K et al. Analysis of type 2 diabetes heterogeneity with a tree-like representation: insights from the prospective German Diabetes Study and the LURIC cohort. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Dec 21:S2213-8587(23)00329-7. doi: 10.1016/S22138587(23)003297