JAMA Internal Medicine

Gli ultimi anni hanno visto un crescente utilizzo di farmaci antidiabetici non insulinici di seconda linea nella terapia del diabete di tipo 2. Visto l’incremento dell’età media delle donne al concepimento e il riscontro anche di una maggiore incidenza di diabete di tipo 2 e di obesità patologica nelle donne in età fertile, è frequente assistere a gravidanze in cui vengono utilizzati questi nuovi farmaci nel periodo preconcezionale sebbene gli effetti in termini di teratogenicità non sono noti. Obiettivo di queto studio è stato quello di valutarne l'uso periconcezionale e se lo stesso sia associato ad un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori (MCM) nel neonato.
Disegno dello studio: Studio osservazionale di coorte basato su una popolazione proveniente da 4 paesi nordici (2009-2020), il database MarketScan statunitense (2012-2021) e il database del Maccabi Health Service Israeliano (2009-2020). Le gestanti ed i loro bambini sono stati seguiti fino a 1 anno dopo la nascita. L'esposizione periconcezionale al farmaco è stata definita come 1 o più prescrizioni di sulfaniluree, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), GLP-1 Ras, SGLT2 o insulina (utilizzata come comparatore) da 90 giorni prima della gravidanza alla fine del primo trimestre.
Risultati: Sono stati stimati: il rischio relativo (RR) e gli IC al 95% per le MCM. L'esposizione periconcezionale ai farmaci di seconda linea non insulinici era diversa tra i paesi nordici, gli Stati Uniti ed Israele ed il loro utilizzo è aumentato, durante il periodo di studio, soprattutto negli Stati Uniti. Nel pool totale di gravidanze valutate dai 3 database (n= 3 514 865), la prevalenza di MCM è stata del 3,7% in tutti i neonati; 51 826 (1.5%) erano affette da DM 2;  di queste 15.148 (29,2%) sono state trattate con farmaci di seconda linea nel periodo periconcezionale (Paesi Nordici, 9693; US, 4778; Israele, 677). Tra queste 7440 (50%) hanno utilizzato solo metformina, 5078 (34%) insulina, 1352 (9,0%) sulfaniluree, 687 (4,5%) DPP-4, 938 (6,2%), GLP-1Ras e 335 (2,2%) SGLT2-I. In Fig. 2 sono riassunti gli outcome relativi alle malformazioni correlate alla terapia utilizzata.
Conclusioni: L'uso di farmaci di seconda linea non insulinici nel T2DM è in rapido aumento e di conseguenza il numero potenziale di gestanti trattate nel preconcepimento può aumentare significativamente. I dati di questo studio non indicano un rischio di MCM superiore al rischio conferito dal T2D materno in cui è necessaria la seconda linea di trattamento. Gli AA concludono che i dati sono rassicuranti ma sono necessari dati più corposi.
Commento: I nuovi farmaci per la terapia del T2DM hanno effetti importanti nella riduzione dei FR micro e macrovascolari e indubbiamente, gli effetti di riduzione del peso ne hanno favorito una ampia diffusione per la terapia dell’obesità al di fuori del diabete. Nell’ambito della gravidanza, sebbene non ci sia un passaggio transplacentare di GLP1Ras, studi su animali hanno evidenziato ritardo di crescita fetale e alterazioni nello sviluppo scheletrico (Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1215356). Pertanto fino a quando non avremo una evidenza sulla loro sicurezza è necessario un atteggiamento di prudenza con la sospensione del farmaco nel counselling preconcezionale o, se non effettuato, alla prima valutazione in gravidanza.

A cura di Elisabetta Torlone

Cesta CE et al. Safety of GLP-1 Receptor Agonists and Other Second-Line Antidiabetics in Early Pregnancy. JAMA Intern Med. Doi: doi:10.1001/jamainternmed.2023.6663 Published online December 11, 2023

Fig. 2