Cell Reports Medicine

Background e obiettivo del lavoro: Il diabete tipo 1 (T1D) è una patologia cronica autoimmune in cui le cellule beta pancreatiche vengono distrutte dal sistema immunitario. Nonostante i progressi nell’ambito dell’immunoterapia che potrebbe essere in grado, tramite diverse strategie, di ritardare l'insorgenza del T1D, la rilevazione precoce del processo autoimmune in atto rimane una sfida. Questo studio ha l'obiettivo di valutare l'utilità del machine learning nel predire precocemente lo sviluppo del T1D, effettuando un'analisi a singola cellula delle isole pancreatiche.
Metodi e risultati principali: Sono state analizzate le modifiche dell'espressione genica di singole cellule ottenute da tessuti pancreatici di donatori T1D e non diabetici del programma HPAP e utilizzando algoritmi di “gradient boosting” è stato configurato lo sviluppo del T1D in donatori non diabetici con autoanticorpi positivi (AAb+). Il modello di machine learning basato sull'algoritmo XGBoost ha mostrato un'elevata accuratezza nella classificazione delle cellule insulari sia dei T1D che dei controlli (CTL). Sorprendentemente è stato osservato che alcune cellule di donatori AAb+ presentavano adattamenti trascrizionali tipici del T1D. Un risultato chiave riguarda inoltre l'espressione di CXCL8, una citochina coinvolta nella risposta infiammatoria, che è stata selezionata come elemento predittivo con tutti gli algoritmi utilizzati. In particolare, CXCL8 è risultata altamente espressa in un donatore AAb+ classificato come T1D dal modello di machine learning ed in generale, le cellule duttali, immunitarie e stellate hanno mostrato livelli di espressione di CXCL8 più elevati nei donatori T1D (55%) e AAb+ (42%) rispetto ai CTL (22%).
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio dimostra l'utilità dei modelli di machine learning nell'identificazione precoce dei cambiamenti molecolari associati al T1D, utilizzando la trascrittomica a singola cellula. L'upregolazione di CXCL8 nei donatori AAb+ e T1D, specialmente nelle cellule duttali, rappresenta un risultato sorprendente e significativo, in quanto suggerisce che le modifiche trascrizionali associate al T1D possano essere già presenti nei soggetti AAb+. CXCL8 potrebbe inoltre rappresentare un importante biomarcatore per la diagnosi precoce del T1D ed il suo blocco, come studiato nel trial clinico NCT04628481 utilizzando ladarixin, potrebbe offrire nuove opportunità terapeutiche. Questo approccio innovativo basato sul machine learning apre nuove prospettive per il trattamento e la prevenzione del T1D, sottolineando tuttavia l'importanza di ulteriori studi per convalidare i risultati ottenuti ed applicarli in ambito clinico.

A cura di Laura Nigi, Georgia Fousteri, Francesca D’Addio

Patil AR, Jonathan Schug J et al. Modeling type 1 diabetes progression using machine learning and single-cell transcriptomic measurements in human islets. Cell Reports Medicine. doi: doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101535