Science Advances

Background e obiettivo del lavoro: I coxsackievirus del gruppo B (CVB), potenzialmente coinvolti nella patogenesi del diabete tipo 1 (T1D), sono in grado di infettare le β-cellule. I linfociti T CD8+ svolgono un ruolo chiave sia nella risposta antivirale che nella distruzione insulare nel T1D. Resta da chiarire se i virus abbiano un’azione diretta e/o indiretta (cellule T-mediata) sulla risposta autoimmune e sulla morte β-cellulare. Scopo dello studio: identificare peptidi virali HLA-I legati, presentati dalle β-cellule infettate ed utilizzarli per individuare cellule T CD8+ anti-CVB, delle quali studiare sia l’effetto citotossico verso le β-cellule sia l’effetto antivirale, anche nell’ottica di un’eventuale vaccinazione anti-CVB.
Metodi e risultati principali: Tramite esperimenti in vitro ed ex vivo, gli autori hanno studiato l’infezione delle β-cellule da parte dei CVB e la risposta antivirale cellule T-mediata. In vitro, i CVB erano in grado di infettare efficacemente le β-cellule, presentanti sulla superficie peptidi virali legati a HLA classe I. Le cellule T CD8+ circolanti di soggetti CVB-positivi riconoscevano soltanto una frazione di tali peptidi, mentre un’altra frazione veniva identificata da cellule T effettrici/della memoria positive per PD-1, marker di esaurimento funzionale. Inoltre i linfociti T che riconoscevano uno specifico epitopo virale (CVB11132-1140) cross-reagivano con l’antigene β-cellulare GAD (GAD_272-280). Infine, le β-cellule infettate, in grado di formare esse stesse filopodi e di propagare l’infezione, venivano distrutte molto più efficacemente dal virus (anche in presenza di un’infezione a basso grado) piuttosto che dalle cellule T CD8+ CVB-reattive. Queste ultime erano presenti in numero elevato nella milza e nei linfonodi pancreatici (piuttosto che nel pancreas, dove erano quasi assenti) di donatori T1D versus non diabetici, rispetto a cellule T reattive verso altri antigeni virali.  
Conclusioni e commento editoriale: Lo studio rappresenta un importante tassello nella comprensione della patogenesi del T1D, contribuendo a chiarire il ruolo dei CVB e dei linfociti T CD8+ nella distruzione β-cellulare. Sarà importante comprendere meglio il ruolo della cross-reattività delle cellule T verso epitopi virali e l’antigene GAD, ovvero se favorisca la protezione antivirale o se promuova la distruzione anche di β-cellule non infettate. Tuttavia, lo studio evidenzia una risposta limitata delle cellule T CD8+ verso i CVB, che sembrano in grado di distruggere efficacemente le β-cellule, tramite un’azione diretta. Da qui il razionale per l’utilizzo nel T1D di vaccini per CVB a scopo preventivo e di epitopi virali come biomarcatori di risposta all’infezione e all’eventuale vaccinazione.

A cura di Laura Nigi, Georgia Fousteri, Francesca D’Addio

Vecchio F, Carré A et al. Coxsackievirus infection induces direct pancreatic beta cell killing but poor antiviral CD8(+) T cell responses. Sci Adv. 2024; 10(10): eadl1122. doi: 10.1126/sciadv.adl1122